SYSTEN CONTI

Systen Conti zawiera jako substancje czynne 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego oraz 11,2 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) i uwalnia z powierzchni 16 cm2 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24 godzin oraz 170 mikrogramów noretysteronu octanu w ciągu 24 godzin.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie.

Złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany. Nieleczona hiperplazja endometrium.

Przebyta idiopatyczna lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

Czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo- zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał serca).

Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób

czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych.

Porfiria.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trzech trwających rok badaniach klinicznych były krwawienia z macicy. Stwierdzono je u 53 z 344 (16%) kobiet. Ogółem 46% z 344 kobiet obserwowanych przez okres do roku od zakończenia badania zgłaszało co najmniej jedno inne działanie niepożądane związane prawdopodobnie z leczeniem stosowanym podczas badania. Każde z tych działań niepożądanych, przeważnie łagodnych i przemijających bez specjalnego leczenia było zgłaszane przez mniej niż 10% kobiet.

W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych, systemu transdermalnego Systen Conti.

Rak piersi

Zgodnie z wynikami licznych badań epidemiologicznych oraz jednego randominizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego - Women's Health Initiative (WHI) - ogólne ryzyko wystąpienia raka piersi wzrasta wraz z wydłużeniem czasu stosowania HTZ u kobiet aktualnie lub

ostatnio leczonych.

Dla jednoskładnikowej- estrogenowej HTZ względne ryzyko, oceniane w oparciu o powtórną analizę danych oryginalnych uzyskanych z 51 badań epidemiologicznych (w których > 80% HTZ obejmowało wyłącznie estrogen) oraz w oparciu o badanie epidemiologiczne Million Women Study (MWS), było zbliżone i wynosiło odpowiednio 1,35 (95% CI 1,21-1, 49) oraz 1,30 (95%CI 1,21-1,40).

W przypadku skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej, w szeregu badań epidemiologicznych wykazano wyższe ogólne ryzyko raka piersi niż ryzyko raka piersi w przypadku terapii estrogenowej.

Badanie MWS wykazało, że w porównaniu z kobietami, które nigdy nie otrzymywały HTZ, stosowanie różnych rodzajów skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej było związane z wyższym ryzykiem wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95%CI: 1,88-2,12), niż stosowanie samych estrogenów (RR= 1,30, 95%CI: 1,21 - 1,40) lub tibolonu (RR=1,45; 95%CI 1,25-1,68). Badanie WHI wykazało, że po 5-6 latach stosowania skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej (CEE + MPA) poziom ryzyka wynosił 1,24 (95%CI 1,01-1,54) u wszystkich pacjentek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Ryzyko bezwzględne obliczone w badaniach MWS i WHI przedstawione poniżej:

Na podstawie badania MWS wyliczono, w oparciu o znaną średnią częstość występowania raka piersi

w krajach rozwiniętych, że:

? Wśród kobiet nie stosujących HTZ, u około 32 kobiet na 1000 w wieku 50-64 lat zostanie rozpoznany rak piersi

? Na 1000 kobiet stosujących aktualnie lub w przeszłości HTZ, liczba dodatkowych przypadków w odpowiadającym okresie czasu wyniesie:

? Wśród kobiet stosujących jednoskładnikową, estrogenową terapię zastępczą:

- od 0 do 3 (szacunek optymalny = 1,5), przy 5-letnim okresie stosowania,

- od 3 do 7 (szacunek optymalny = 5), przy 10-letnim okresie stosowania;

? Wśród kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową:

- od 5 do 7 (szacunek optymalny = 6) przy 5-letnim okresie stosowania,

- od 18 do 20 (szacunek optymalny = 19) przy 10-letnim okresie stosowania.

Na podstawie badania WHI obliczono, że u kobiet w wieku 50-79 lat, kontrolowanych po 5-6 latach w związku ze skojarzoną terapią estrogenowo-progestagenową (CEE + MPA) występuje 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 osobo-lat.

Zgodnie z obliczeniami w oparciu o dane z badania WHI, szacuje się, że:

? Na 1000 kobiet w grupie placebo;

- W ciągu 5 lat zostanie zdiagnozowanych około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi

? Na 1000 kobiet stosujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ (CEE + MPA), liczba dodatkowych przypadków raka piersi wyniesie:

- od 0 do 9 (szacunek optymalny = 4) przy 5-letnim okresie stosowania.

Liczba dodatkowych przypadków raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ jest zbliżona do liczby przypadków u kobiet rozpoczynających terapię HTZ, bez względu na wiek, w jakim podejmują terapię (w wieku od 45do 65 lat) (patrz punkt 4.4).

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz raka endometrium wzrasta wraz z czasem trwania stosowania samych estrogenów. Zgodnie z danymi pochodzącymi z badań epidemiologicznych, szacunek optymalny ryzyka raka endometrium wynosi 5 przypadków, na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat, nie stosujących HTZ. W zależności od czasu trwania terapii i wielkości dawki estrogenów, ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet przyjmujących same estrogeny wzrasta 2 do 12 krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej znacząco zmniejsza to ryzyko.

Inne działania niepożądane wykazane w związku z leczeniem estrogenem/progestagenem to:

? łagodne i złośliwe estrogenozależne nowotwory, np. rak błony śluzowej macicy;

? żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, tj. zakrzepica żył głębokich kończyny dolnej lub miednicy oraz zatorowość płucna jest częstsza wśród kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą niż u kobiet, które jej nie stosują. Dla uzyskania szerszych informacji zob. punkt 4.3 Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania; zawał mięśnia sercowego i udar mózgu; choroby pęcherza moczowego;

zaburzenia w obrębie skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; ryzyko demencji (zob. punkt 4.4). mlekotok

zaostrzenie padaczki choroba pęcherza moczowego gruczolak wątroby pokrzywka

obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia wyżej opisanych działań niepożądanych, należy natychmiast przerwać stosowanie systemu transdermalnego SYSTEN Conti.

Dawkowanie

Dorośli

System transdermalny Systen Conti należy stosować dwa razy w tygodniu bez przerw. Każdy system transdermalny powinien pozostać przyklejony przez 3-4 dni w obrębie tułowia poniżej talii.

Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) powinna być kontynuowana tylko tak długo, jak długo korzyści płynące ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko wynikające ze stosowania HTZ.

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez jak najkrótszy okres czasu (patrz również punkt 4.4)

Brak jest wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek.

Dzieci

Systemu transdermalnego Systen Conti nie należy stosować u dzieci.

Kobiety w podeszłym wieku

Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie produktu Systen Conti u kobiet powyżej 65 roku życia.

Sposób stosowania

System transdermalny Systen Conti powinien być przyklejony na czystą, suchą, zdrową i nieuszkodzoną

skórę tułowia, poniżej talii. Kremy, toniki lub pudry mogą wpływać na klejące właściwości plastra. Systemu transdermalnego Systen Conti nie wolno stosować na piersiach lub w ich okolicy. Kolejne systemy transdermalne powinny być przyklejane w innym obszarze skóry, pomiędzy kolejnym założeniem plastra w danym miejscu musi upłynąć okres co najmniej jednego tygodnia. .

System transdermalny należy zastosować natychmiast po otwarciu saszetki. Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny należy zdjąć jedną część folii zabezpieczającej. Odsłoniętą klejącą część należy nałożyć na skórę i przycisnąć w kierunku od krawędzi do środka. Należy przy tym unikać zagięcia plastra. Następnie należy zdjąć drugą część folii zabezpieczającej i przycisnąć drugą część klejącą do skóry, ponownie unikając jej zagięcia, oraz przycisnąć system transdermalny dłonią do skóry, ogrzewając go do temperatury ciała, w której przylepność plastra jest najlepsza. Podczas przyklejania plastra pacjentka nie powinna bezpośrednio dotykać palcami warstwy przylepnej systemu transdermalnego.

W przypadku odklejenia się systemu transdermalnego należy natychmiast założyć nowy. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego na nowy.

Nie ma potrzeby zdejmowania systemu transdermalnego podczas kąpieli lub pod prysznicem. Zaleca się jednak zdejmować system transdermalny przed wejściem do sauny, a po wyjściu z niej założyć natychmiast nowy system transdermalny.

W celu usunięcia produktu Systen Conti pacjentka powinna odkleić krawędź systemu transdermalnego i ciągnąc delikatnie odkleić go od skóry (patrz pkt. 6.6.).

Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu systemu transdermalnego można usunąć wodą z mydłem lub zetrzeć palcami.

W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. Przez cały okres terapii, co najmniej raz w roku, należy dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Badania lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstotliwości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- ?Rak piersi). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych.

Stany wymagające nadzoru

Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i(lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia systemem transdermalnym SYSTEN Conti może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów:

? mięśniaki macicy lub endometrioza;

? zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka tych zaburzeń (patrz dalej);

? czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia;

? nadciśnienie tętnicze;

? choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);

? cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań;

? kamica żółciowa;

? migrena lub (silne) bóle głowy;

? toczeń rumieniowaty układowy;

? hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej);

? padaczka;

? astma;

? otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

? żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

? znaczny wzrost ciśnienia tętniczego;

? nowy rzut bólów głowy typu migrenowego;

? ciąża.

Hiperplazja endometrium

Ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się przy podawaniu przez dłuższy czas samych estrogenów (patrz punkt 4.8). Dodawanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu, u kobiet z zachowaną macicą, zmniejsza to ryzyko w sposób istotny.

W czasie pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia, lub jeśli utrzymują się mimo odstawienia leku, należy zbadać jego przyczynę, w razie potrzeby łącznie z biopsją endometrium, w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.

Bezpieczeństwo stosowania doustnej dawki estradiolu > 2 mg, skoniugowanych końskich estrogenów > 1,25 mg oraz systemów transdermalnych > 50 mcg/dobę, po dodaniu progestagenu nie zostało zbadane.

Niezrównoważona progestagenem stymulacja estrogenowa może prowadzić do przednowotworowej lub nowotworowej transformacji w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego w przypadku kobiet, które były poddane histerektomii z powodu endometriozy, szczególnie, jeżeli wiadomo, że pozostały ogniska endometriozy, należy do estrogenowej terapii zastępczej dodać progestagen.

Rak piersi

Randomizowane, kontrolowane placebo, Badanie WHI (Women's Heath Initiative) oraz badania epidemiologiczne, w tym Badanie MWS (Milion Women Study) wykazały zwiększenie ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących w ramach HTZ estrogeny, skojarzenie estrogen-progestagen lub tibolon przez kilka lat (patrz punkt 4.8).

W przypadku każdej terapii HTZ ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania i zwiększa się wraz z długością czasu przyjmowania leku; w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii ryzyko zmniejsza się jednak do poziomu występującego u kobiet niestosujących takiej terapii.

W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi przy podawaniu skoniugowanych estrogenów końskich (CEE) lub estradiolu (E2) wzrasta, jeśli dodatkowo wprowadza się (w sposób sekwencyjny lub ciągły) progestagen- niezależnie od jego typu. Brak jest dowodów na to, że sposób podawania leku może wpływać na poziom ryzyka.

W badaniu WHI ustalono, że podawanie w sposób ciągły, złożony skoniugowanych estrogenów końskich i octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, niż w przypadku placebo.

HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

HTZ jest związane z podwyższonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ((ŻChZZ)), np. zakrzepicy żył głębokich i(lub) zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym oraz w badaniach epidemiologicznych stwierdzono 2-3-krotny wzrost ryzyka wśród kobiet, przyjmujących hormonalną terapię zastępczą w porównaniu do grupy kobiet, które jej nie stosowały.

Szacuje się, że liczba przypadków ŻChZZ pojawiających się w okresie 5 lat u osób nie otrzymujących HTZ wynosi około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Oszacowano, że u kobiet zdrowych, które stosują hormonalną terapię zastępczą przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosi od 2 do 6 (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 5 do 15 przypadków (najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia ŻChZZ jest większe w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej niż w latach następnych.

Do ogólnie uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą obciążający wywiad osobisty lub rodzinny, znaczna otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2) oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodnej opinii, co do ewentualnej roli żylaków podudzi w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.

U pacjentek z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie lub rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy występuje zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. W przypadku ustalenia w wywiadzie osobistym, bądź rodzinnym, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych żył lub powtarzaj ących się poronień samoistnych należy przeprowadzić badania diagnostyczne w celu wykluczenia skłonności do zakrzepicy. Stosowanie HTZ u takich pacjentek uznaje się za przeciwwskazane do momentu szczegółowej oceny objawów zaburzeń zakrzepowych lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego. Przed rozpoczęciem HTZ u kobiet przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek ryzyka i korzyści z terapii.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być okresowo zwiększone przy długotrwałym unieruchomieniu, po rozległym urazie lub po rozległym zabiegu operacyjnym. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę występującej pooperacyjnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W przypadku, gdy planowane jest długotrwałe unieruchomienie po leczeniu operacyjnym, szczególnie w odniesieniu do zabiegów w obrębie jamy brzusznej lub w zakresie ortopedii kończyn dolnych, należy rozważyć przejściowe odstawienie HTZ w okresie 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznawiać dopiero wówczas, gdy kobieta odzyska pełną aktywność ruchową.

W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwać stosowanie systemu transdermalnego Systen Conti.

Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie

wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych nie udowodniono występowania korzystnego wpływy na układ sercowo- naczyniowy związanego z terapią ciągłą skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu.

Dwa duże badania kliniczne (badanie WHI i HERS [Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study]) wskazują na możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych w pierwszym roku terapii, oraz brak ogólnych korzyści. Dla innych produktów stosowanych w HTZ istnieją bardzo ograniczone dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych dotyczących ich wpływu na liczbę zachorowań i śmiertelność. Dlatego nie jest pewne czy wspomniane wyniki dotyczą również innych produktów stosowanych w HTZ.

Rak jajnika

W niektórych badaniach epidemiologicznych przy długotrwałym (co najmniej 5 do 10 lat) stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, obejmującej wyłącznie estrogeny, u kobiet po histerektomii stwierdzano zwiększenie ryzyka rozwoju raka jajnika. Nie wiadomo, czy to zwiększone ryzyko dotyczy również innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar mózgu

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punkt końcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego, skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupie kobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do 3 (najprawdopodobniej jeden) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniej cztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z niewydolnością serca i nerek powinny być pod ścisłą obserwacją.

Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być dokładnie obserwowane, ponieważ można oczekiwać, że taki stan spowoduje zwiększenie stężenia substancji czynnych, systemu transdermalnego SYSTEN Conti, krążących w organizmie.

Pacjentki z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią we krwi powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie HTZ, ponieważ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie, obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów, prowadzące do zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Brak jest dowodów pozwalających na sformułowanie wniosku o wpływie na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane, pochodzące z badania WHI, na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone CEE i MPA w wieku

powyżej 65 lat. Brak jest danych wskazujących, że spostrzeżenie to dotyczy również młodszych kobiet po menopauzie, bądź do innych produktów HTZ.

W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. Przez cały okres terapii, co najmniej raz w roku, należy dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Badania lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstotliwości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- ?Rak piersi). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych.

Stany wymagające nadzoru

Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i(lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia systemem transdermalnym SYSTEN Conti może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów:

? mięśniaki macicy lub endometrioza;

? zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka tych zaburzeń (patrz dalej);

? czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia;

? nadciśnienie tętnicze;

? choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);

? cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań;

? kamica żółciowa;

? migrena lub (silne) bóle głowy;

? toczeń rumieniowaty układowy;

? hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej);

? padaczka;

? astma;

? otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

? żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

? znaczny wzrost ciśnienia tętniczego;

? nowy rzut bólów głowy typu migrenowego;

? ciąża.

Hiperplazja endometrium

Ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się przy podawaniu przez dłuższy czas samych estrogenów (patrz punkt 4.8). Dodawanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu, u kobiet z zachowaną macicą, zmniejsza to ryzyko w sposób istotny.

W czasie pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia, lub jeśli utrzymują się mimo odstawienia leku, należy zbadać jego przyczynę, w razie potrzeby łącznie z biopsją endometrium, w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.

Bezpieczeństwo stosowania doustnej dawki estradiolu > 2 mg, skoniugowanych końskich estrogenów > 1,25 mg oraz systemów transdermalnych > 50 mcg/dobę, po dodaniu progestagenu nie zostało zbadane.

Niezrównoważona progestagenem stymulacja estrogenowa może prowadzić do przednowotworowej lub nowotworowej transformacji w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego w przypadku kobiet, które były poddane histerektomii z powodu endometriozy, szczególnie, jeżeli wiadomo, że pozostały ogniska endometriozy, należy do estrogenowej terapii zastępczej dodać progestagen.

Rak piersi

Randomizowane, kontrolowane placebo, Badanie WHI (Women's Heath Initiative) oraz badania epidemiologiczne, w tym Badanie MWS (Milion Women Study) wykazały zwiększenie ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących w ramach HTZ estrogeny, skojarzenie estrogen-progestagen lub tibolon przez kilka lat (patrz punkt 4.8).

W przypadku każdej terapii HTZ ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania i zwiększa się wraz z długością czasu przyjmowania leku; w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii ryzyko zmniejsza się jednak do poziomu występującego u kobiet niestosujących takiej terapii.

W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi przy podawaniu skoniugowanych estrogenów końskich (CEE) lub estradiolu (E2) wzrasta, jeśli dodatkowo wprowadza się (w sposób sekwencyjny lub ciągły) progestagen- niezależnie od jego typu. Brak jest dowodów na to, że sposób podawania leku może wpływać na poziom ryzyka.

W badaniu WHI ustalono, że podawanie w sposób ciągły, złożony skoniugowanych estrogenów końskich i octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, niż w przypadku placebo.

HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

HTZ jest związane z podwyższonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ((ŻChZZ)), np. zakrzepicy żył głębokich i(lub) zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym oraz w badaniach epidemiologicznych stwierdzono 2-3-krotny wzrost ryzyka wśród kobiet, przyjmujących hormonalną terapię zastępczą w porównaniu do grupy kobiet, które jej nie stosowały.

Szacuje się, że liczba przypadków ŻChZZ pojawiających się w okresie 5 lat u osób nie otrzymujących HTZ wynosi około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Oszacowano, że u kobiet zdrowych, które stosują hormonalną terapię zastępczą przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosi od 2 do 6 (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 5 do 15 przypadków (najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia ŻChZZ jest większe w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej niż w latach następnych.

Do ogólnie uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą obciążający wywiad osobisty lub rodzinny, znaczna otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2) oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodnej opinii, co do ewentualnej roli żylaków podudzi w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.

U pacjentek z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie lub rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy występuje zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. W przypadku ustalenia w wywiadzie osobistym, bądź rodzinnym, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych żył lub powtarzaj ących się poronień samoistnych należy przeprowadzić badania diagnostyczne w celu wykluczenia skłonności do zakrzepicy. Stosowanie HTZ u takich pacjentek uznaje się za przeciwwskazane do momentu szczegółowej oceny objawów zaburzeń zakrzepowych lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego. Przed rozpoczęciem HTZ u kobiet przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek ryzyka i korzyści z terapii.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być okresowo zwiększone przy długotrwałym unieruchomieniu, po rozległym urazie lub po rozległym zabiegu operacyjnym. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę występującej pooperacyjnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W przypadku, gdy planowane jest długotrwałe unieruchomienie po leczeniu operacyjnym, szczególnie w odniesieniu do zabiegów w obrębie jamy brzusznej lub w zakresie ortopedii kończyn dolnych, należy rozważyć przejściowe odstawienie HTZ w okresie 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznawiać dopiero wówczas, gdy kobieta odzyska pełną aktywność ruchową.

W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwać stosowanie systemu transdermalnego Systen Conti.

Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie

wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych nie udowodniono występowania korzystnego wpływy na układ sercowo- naczyniowy związanego z terapią ciągłą skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu.

Dwa duże badania kliniczne (badanie WHI i HERS [Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study]) wskazują na możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych w pierwszym roku terapii, oraz brak ogólnych korzyści. Dla innych produktów stosowanych w HTZ istnieją bardzo ograniczone dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych dotyczących ich wpływu na liczbę zachorowań i śmiertelność. Dlatego nie jest pewne czy wspomniane wyniki dotyczą również innych produktów stosowanych w HTZ.

Rak jajnika

W niektórych badaniach epidemiologicznych przy długotrwałym (co najmniej 5 do 10 lat) stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, obejmującej wyłącznie estrogeny, u kobiet po histerektomii stwierdzano zwiększenie ryzyka rozwoju raka jajnika. Nie wiadomo, czy to zwiększone ryzyko dotyczy również innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar mózgu

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punkt końcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego, skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupie kobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do 3 (najprawdopodobniej jeden) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniej cztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z niewydolnością serca i nerek powinny być pod ścisłą obserwacją.

Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być dokładnie obserwowane, ponieważ można oczekiwać, że taki stan spowoduje zwiększenie stężenia substancji czynnych, systemu transdermalnego SYSTEN Conti, krążących w organizmie.

Pacjentki z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią we krwi powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie HTZ, ponieważ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie, obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów, prowadzące do zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Brak jest dowodów pozwalających na sformułowanie wniosku o wpływie na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane, pochodzące z badania WHI, na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone CEE i MPA w wieku

powyżej 65 lat. Brak jest danych wskazujących, że spostrzeżenie to dotyczy również młodszych kobiet po menopauzie, bądź do innych produktów HTZ.