KLIOGEST

Każda tabletka powlekana zawiera:

estradiol 2 mg (w postaci estradiolu półwodnego) i noretysteronu octan 1 mg.

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi.

– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium).

– Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

– Nieleczona hiperplazja endometrium.

– Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

– Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4).

– Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego).

– Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych.

– Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

– Porfiria.

Doświadczenie kliniczne

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem preparatu Kliogest najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10-30% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle pojawiało się w pierwszych miesiącach po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących preparat Kliogest lub podobne preparaty w HTZ niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej.

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem preparatu Kliogest. Częstość zgłaszanych spontanicznych zdarzeń niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000, o nieznanej częstości - nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych):

• nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium;

• zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny);

• zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido;

• zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar;

• zaburzenia oka: zaburzenia widzenia;

• zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego;

• zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia;

• zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty;

• zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa;

• zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy;  zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy;.

• badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo - progestagenowego:

• choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa;

• prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko raka piersi

Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowoprogestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat.

Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.

Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

Wyniki największego randomizowanego badania z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (Milion Woman Study - MWS) są przedstawione poniżej.

Badanie Million Women Study – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

Ryzyko raka endometrium

Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).

Ryzyko raka jajnika

Długotrwałe przyjmowanie wyłącznie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. W badaniu Million Women Study w ciągu 5 lat stosowania HTZ wykazano 1 dodatkowy przypadek na 2500 stosujących HTZ.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.

Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowoprogestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone badania WHI – Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ

* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

Preparat Kliogest jest przeznaczony do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia.

Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów przez możliwie najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).

U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub kobiet leczonych innym preparatem w sposób ciągły złożony leczenie preparatem Kliogest można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ leczenie preparatem Kliogest należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia.

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna to zrobić jak najszybciej w ciągu następnych dwunastu godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę.

Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i(lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia preparatem Kliogest:

– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

– czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej),

– czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

– nadciśnienie tętnicze,

– choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

– cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych, – kamica żółciowa,

– migrena lub (nasilone) bóle głowy,

– toczeń rumieniowaty układowy,

– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),

– padaczka,

– astma oskrzelowa, – otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku

Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

– istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, – pojawienie się bólów głowy typu migrenowego, – ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez dłuższy czas. Zaobserwowane zwiększone ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii różni się 2- do 12krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostać podwyższone przez 10 lat od zakończenia leczenia.

Zastosowanie dodatkowo cyklicznie progestagenów przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28 dniowym cyklu lub ciągłej złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ.

Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia utrzymują się po pierwszych miesiącach leczenia, wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących ogólnoustrojowo złożoną estrogenowo-progestagenową i możliwe, że także wyłącznie estrogenową hormonalną terapię zastępczą (HTZ). Ryzyko to zależy od tego, jak długo stosowano HTZ.

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women’s Health Initiative study – WHI) i badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących w HTZ złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko obserwuje się po około 3 latach stosowania HTZ, ale w ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) powraca do wartości wyjściowych.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe przyjmowanie (co najmniej przez 5 do 10 lat) ogólnoustrojowo wyłącznie estrogenowej HTZ, było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może nieść podobne lub nieznacznie zmniejszone ryzyko (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo - zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m² pc.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus - SLE) i rak. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją jest zalecane.

Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę pełnej zdolności ruchowej.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego).

Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba naczyń wieńcowych

Brak dowodów, pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby wieńcowej, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ.

Względne ryzyko choroby wieńcowej w trakcie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że wyjściowe całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie związane z wiekiem to liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej występujących z powodu stosowania estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo mała u zdrowych kobiet, u których od menopauzy upłynął krótki czas, ale wzrasta z wiekiem.

Udar niedokrwienny mózgu

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa stosowane ogólnoustrojowo są związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem wystąpienia menopauzy, Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

Ogólnoustrojowo stosowane estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.

Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie stężenia TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Są dostępne dane dotyczące prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Tabletki Kliogest zawierają laktozę jednowodną, dlatego pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i(lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia preparatem Kliogest:

– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

– czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej),

– czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

– nadciśnienie tętnicze,

– choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

– cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych, – kamica żółciowa,

– migrena lub (nasilone) bóle głowy,

– toczeń rumieniowaty układowy,

– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),

– padaczka,

– astma oskrzelowa, – otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku

Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

– istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, – pojawienie się bólów głowy typu migrenowego, – ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez dłuższy czas. Zaobserwowane zwiększone ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii różni się 2- do 12krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostać podwyższone przez 10 lat od zakończenia leczenia.

Zastosowanie dodatkowo cyklicznie progestagenów przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28 dniowym cyklu lub ciągłej złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ.

Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia utrzymują się po pierwszych miesiącach leczenia, wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących ogólnoustrojowo złożoną estrogenowo-progestagenową i możliwe, że także wyłącznie estrogenową hormonalną terapię zastępczą (HTZ). Ryzyko to zależy od tego, jak długo stosowano HTZ.

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women’s Health Initiative study – WHI) i badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących w HTZ złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko obserwuje się po około 3 latach stosowania HTZ, ale w ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) powraca do wartości wyjściowych.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe przyjmowanie (co najmniej przez 5 do 10 lat) ogólnoustrojowo wyłącznie estrogenowej HTZ, było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może nieść podobne lub nieznacznie zmniejszone ryzyko (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo - zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m² pc.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus - SLE) i rak. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją jest zalecane.

Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę pełnej zdolności ruchowej.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego).

Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba naczyń wieńcowych

Brak dowodów, pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby wieńcowej, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ.

Względne ryzyko choroby wieńcowej w trakcie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że wyjściowe całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie związane z wiekiem to liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej występujących z powodu stosowania estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo mała u zdrowych kobiet, u których od menopauzy upłynął krótki czas, ale wzrasta z wiekiem.

Udar niedokrwienny mózgu

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa stosowane ogólnoustrojowo są związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem wystąpienia menopauzy, Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

Ogólnoustrojowo stosowane estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.

Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie stężenia TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Są dostępne dane dotyczące prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Tabletki Kliogest zawierają laktozę jednowodną, dlatego pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.