ACTIVELLE

Każda tabletka powlekana zawiera:

1 mg estradiolu półwodnego (Estradiolum hemihydricum) i 0,5 mg noretysteronu octanu

(Norethisteroni acetas).

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą

• Rak piersi - rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie

• Nowotwory estrogenozależne - rozpoznane, podejrzewane lub w wywiadzie np. rak
endometrium

• Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych

• Nieleczona hiperplazj a endometrium

• Przebyta idiopatyczna lub czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył
głębokich, zatorowość płucna

• Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic, np. choroba
niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób
wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych

• Porfiria

Doświadczenie kliniczne:

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu Activelle najczęściej
występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi,
zgłaszane przez około 10-20% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle pojawiało się
w pierwszych miesiącach po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach
leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych,
które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt Activelle niż u pacjentek otrzymujących
placebo i co, do których możliwa jest ocena związku z zastosowanym leczeniem, podano poniżej.

Rak piersi

Na podstawie wyników wielu badań epidemiologicznych i randomizowanego badania z grupą
kontrolną otrzymującą placebo (The Women"s Health Initiative study - WHI) ocenia się, że ryzyko
wystąpienia raka piersi zwiększa się wraz z czasem stosowania HTZ u pacjentek przyjmujących
obecnie lub w ostatnim czasie produkty do HTZ.

Podczas stosowania samych estrogenów w HTZ szacunkowe oceny względnego ryzyka (RR) po
przeanalizowaniu oryginalnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych (z których
> 80% przeprowadzono z wykorzystaniem samych estrogenów) i danych z badania
epidemiologicznego Million Women Study (MWS) są podobne i wynoszą odpowiednio 1,35 (95% CI
w zakresie 1,21 - 1,49) i 1,30 (95% CI w zakresie 1,21 -1,40).

W kilku badaniach epidemiologicznych wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi podczas
stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w porównaniu do stosowania samych
estrogenów.

Badanie MWS wykazało, że w porównaniu z grupą kobiet nigdy niestosujących HTZ, stosowanie
różnych rodzajów złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z większym ryzykiem
wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95% CI: 1,88 - 2,12) niż stosowanie samych estrogenów (RR =
1,30, 95% CI: 1,21 - 1,40) czy tibolonu (RR = 1,45, 95% CI: 1,25 - 1,68).

W badaniu WHI ryzyko ocenione zostało na poziomie 1,24 (95% CI: 1,01 - 1,54) po 5,6 latach
stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ (CEE + MPA) w porównaniu z placebo.

Bezwzględne ryzyko wystąpienia raka piersi oszacowane na podstawie wyników badań MWS i WHI
przedstawiono poniżej.

W badaniu MWS oszacowano, na podstawie znanych przypadków wystąpienia raka piersi
w krajach rozwiniętych, że:

• wśród kobiet niestosujących HTZ - 32 kobiety na 1000 będą miały zdiagnozowanego raka piersi
między 50 a 64 rokiem życia;

• wśród kobiet stosujących HTZ obecnie lub w ostatnim czasie - liczba dodatkowych przypadków
raka piersi zdiagnozowanego w tym samym przedziale wiekowym będzie wynosiła na 1000
kobiet:

o dla stosujących same estrogeny w HTZ:

■ przez 5 lat - od 0 do 3 przypadków raka piersi (najprawdopodobniej 1,5),

■ przez 10 lat - od 3 do 7 przypadków (najprawdopodobniej 5);
o dla stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ:

■ przez 5 lat - od 5 do 7 przypadków (najprawdopodobniej 6).

■ przez 10 lat - od 18 do 20 przypadków (najprawdopodobniej 19).

W badaniu WHI oszacowano, że wśród kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową
HTZ (CEE + MPA) w przedziale wiekowym od 50 do 79 lat po upływie 5,6 lat wystąpi dodatkowo
8 przypadków zachorowania na inwazyjnego raka piersi na 10 000 pacjentolat.
Zgodnie z tymi przewidywaniami oszacowano, że:

• dla 1000 kobiet z grupy placebo:

o zdiagnozowanych zostanie 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w ciągu 5 lat;

• dla 1000 kobiet z grupy stosującej złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ liczba
dodatkowych przypadków będzie wynosiła:

o od 0 do 9 (najprawdopodobniej 4) w ciągu 5 lat stosowania.

Liczba dodatkowych przypadków raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ jest podobna do liczby
dla kobiet rozpoczynających HTZ bez względu na wiek, w którym rozpoczęły leczenie (w przedziale
wiekowym od 45 do 65 lat)

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium i raka endometrium
zwiększa się wraz z czasem stosowania samych estrogenów. W przeprowadzonych badaniach
epidemiologicznych wykazano, że przewidywane ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi
5 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat, które nie stosowały HTZ.
U kobiet stosujących same estrogeny w zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych

estrogenów obserwuje się od 2-12-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium
w porównaniu z grupą niestosującą estrogenów. Dodanie progestagenu do leczenia samymi
estrogenami znacznie redukuje to zwiększone ryzyko.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały nieznaczne zwiększenie się ryzyka wystąpienia raka
jajnika przy długotrwałym stosowaniu samych estrogenów oraz złożonej estrogenowo-
progestagenowej HTZ

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były
spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu Activelle.
Częstość zgłaszanych spontanicznych zdarzeń niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000
pacjentolat). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek dotyczy najczęściej zgłoszeń
nieistotnych klinicznie i(lub) dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich
występowania powinna być interpretowana w następujący sposób:

• Nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium.

• Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość.

• Zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido.

• Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy.

• Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia.

• Zaburzenia naczyń: nasilenie nadciśnienia.

• Zaburzenia żołądkowo-j elito we: dyspepsja, wymioty.

• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa,
nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa.

• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy.

• Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu.

• Badania: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia krwi.

• Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-
progestagenowego:

o estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium,

o choroba zatorowo-zakrzepowa żył, np. zakrzepica żył głębokich kończyn lub
miednicy, zatorowość płucna, która występuje znacznie częściej u kobiet
stosujących HTZ niż u niestosujących.

o zawał mięśnia sercowego i udar,

o choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzkowy, plamica naczyniowa,

o prawdopodobnie demencja.

Produkt Activelle jest przeznaczony do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet
z zachowaną macicą. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samej
porze dnia.

Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu menopauzy powinny przebiegać
z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów w możliwie najkrótszym czasie.

Należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej, gdy po trzech miesiącach leczenia nie wystąpi
zadawalające zmniejszenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów.

U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub kobiet leczonych innym produktem w sposób
ciągły złożony, leczenie produktem Activelle można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet
stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ, leczenie należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia
z odstawienia.

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna to zrobić w ciągu następnych dwunastu godzin.

Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę.

Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu menopauzy niekorzystnie
wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku
korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia
przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz
przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu
wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem.
W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość
i rodzaj do konkretnego przypadku.

Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki
o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się
niedawno i(lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka
wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić
ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem Activelle:

• mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

• przebyte zaburzenia zatorowo-zakrzepowe lub obecność czynników zwiększających ryzyko ich
wystąpienia

• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych
pierwszego stopnia,

• nadciśnienie tętnicze,

• choroby wątroby, np. gruczolak wątroby,

• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych,

• kamica żółciowa,

• migrena lub nasilone bóle głowy,

• toczeń rumieniowaty układowy,

• hiperplazja endometrium (patrz poniżej),

• padaczka,

• astma oskrzelowa,

• otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku

Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w przypadku wystąpienia któregokolwiek
przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

• żółtaczka i zaburzenia czynności wątroby,

• istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi,

• napady bólów głowy typu migrenowego,

• ciąża.

Hiperplazja endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się
w przypadku stosowania samych estrogenów przez długi czas. Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu znacznie zmniejsza to ryzyko.

U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub
plamienia. Jeżeli krwawienia wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po
jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję
endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women"s Health Initiative
study - WHI) i badania epidemiologiczne, w tym również Million Women Study (MWS), wykazały
zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących przez wiele lat w HTZ estrogeny,
złożone produkty estrogenowo-progestagenowe lub tibolon.
W przypadku wszystkich produktów stosowanych w HTZ zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku
latach leczenia i zwiększa się wraz z wydłużeniem czasu ich stosowania. W ciągu kilku lat od
zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych.
W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania
skoniugowanych estrogenów (CEE) lub estradiolu (E2) zwiększyło się po włączeniu do leczenia
progestagenu podawanego sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego
progestagenu. Nie stwierdzono różnicy w występowaniu ryzyka, podając produkty różnymi drogami.
W badaniu WHI stosowanie skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu
(CEE + MPA) w sposób ciągły złożony związane było z występowaniem raków piersi o nieco
większych rozmiarach i częściej dających przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych w porównaniu
z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może
w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Badanie
randomizowane z grupą kontrolną oraz badania epidemiologiczne wykazały 2-3-krotne zwiększenie
ryzyka wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi.
U kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi
3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do
69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych
przypadków ŻChZZ w 5-letnim okresie leczenia będzie wynosiła od 2 do 6 przypadków
(najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków
(najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia
tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ŻChZZ w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, otyłość
znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m2 pc.) i toczeń rumieniowaty układowy.
Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

U pacjentek z nawracającymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi lub ŻChZZ w wywiadzie istnieje
większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ. HTZ może to ryzyko zwiększyć. Przebyte w przeszłości
nawracające epizody ŻChZZ u pacjentki lub jej bliskich krewnych lub samoistne poronienia powinny
być brane pod uwagę w celu wykluczenia predyspozycji do wystąpienia ŻChZZ. Dopóki czynniki te
nie zostaną w pełni zbadane lub nie zostanie rozpoczęte stosowanie leków przeciwzakrzepowych,
HTZ powinna być przeciwwskazana. U kobiet, które są leczone produktami przeciwzakrzepowymi,
należy dokładnie rozważyć korzyści stosowania HTZ oraz związane z nią ryzyko.

Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie,
rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym
należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest
związane z planowaną operacją, szczególnie w obrębie jamy brzusznej, lub operacją ortopedyczną
kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na cztery do sześciu tygodni przed
zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę zdolności
ruchowej.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować
pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów
mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce
piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Badania randomizowane z grupą kontrolną nie dostarczyły dowodów na istnienie korzystnego wpływu
stosowania skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu (MPA) w sposób ciągły
złożony na układ sercowo-naczyniowy. Dwa duże badania kliniczne (WHI oraz HERS - Heart and
Oestrogen/Progestin Replacement Study) wykazały możliwość zwiększonego ryzyka zapadalności na
choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania leczenia i braku korzystnego
wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Badania randomizowane z grupą kontrolną dostarczyły tylko
częściowych danych dotyczących wpływu innych produktów stosowanych w HTZ na zapadalność lub
śmiertelność w chorobach układu krążenia. Nie ma pewności, że wyniki dwóch powyższych badań
odnoszą się do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało Jako drugorzędowy punkt
końcowy, zwiększone ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet stosujących
skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej. Przewiduje się, że u kobiet niestosujących
HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru na przestrzeni 5 lat wyniesie 3 przypadki na 1000 kobiet
w wieku od 50 do 59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że
u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych
przypadków wystąpienia udaru będzie wynosiła od 0 do 3 przypadków (najprawdopodobniej 1) na
1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 1 do 9 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet
w wieku od 60 do 69 lat. Nie ma pewności, czy ryzyko to dotyczy innych produktów stosowanych
w HTZ.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały, iż długotrwałe (od 5 do 10 lat) stosowanie samego
estrogenu i estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka
jajnika.

Inne

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością
krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. U pacjentek z krańcową

niewydolnością nerek należy spodziewać się zwiększonego stężenia substancji czynnych produktu
Activelle, co wymaga dokładnej obserwacji.

Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas
stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie
zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki, które opisywano
w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do
zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego przez jod związany z białkiem (PBI),
zwiększenia stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radio immunologiczną)
lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co
odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie
stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny
wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących
kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie
hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty
układu angiotensynogen/renina, a-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji poznawczych. Są dostępne dane
z badania WHI odnośnie zwiększonego ryzyka prawdopodobnej demencji u kobiet, które
rozpoczynają stosowanie CEE i MPA w terapii ciągłej złożonej po 65 roku życia. Nie wiadomo, czy te
dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie i innych produktów do HTZ.

Tabletki Activelle zawierają laktozę. Pacjentki z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją
galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie
powinny stosować produktu.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu menopauzy niekorzystnie
wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku
korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia
przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz
przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu
wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem.
W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość
i rodzaj do konkretnego przypadku.

Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki
o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się
niedawno i(lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka
wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić
ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem Activelle:

• mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

• przebyte zaburzenia zatorowo-zakrzepowe lub obecność czynników zwiększających ryzyko ich
wystąpienia

• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych
pierwszego stopnia,

• nadciśnienie tętnicze,

• choroby wątroby, np. gruczolak wątroby,

• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych,

• kamica żółciowa,

• migrena lub nasilone bóle głowy,

• toczeń rumieniowaty układowy,

• hiperplazja endometrium (patrz poniżej),

• padaczka,

• astma oskrzelowa,

• otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku

Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w przypadku wystąpienia któregokolwiek
przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

• żółtaczka i zaburzenia czynności wątroby,

• istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi,

• napady bólów głowy typu migrenowego,

• ciąża.

Hiperplazja endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się
w przypadku stosowania samych estrogenów przez długi czas. Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu znacznie zmniejsza to ryzyko.

U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub
plamienia. Jeżeli krwawienia wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po
jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję
endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women"s Health Initiative
study - WHI) i badania epidemiologiczne, w tym również Million Women Study (MWS), wykazały
zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących przez wiele lat w HTZ estrogeny,
złożone produkty estrogenowo-progestagenowe lub tibolon.
W przypadku wszystkich produktów stosowanych w HTZ zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku
latach leczenia i zwiększa się wraz z wydłużeniem czasu ich stosowania. W ciągu kilku lat od
zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych.
W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania
skoniugowanych estrogenów (CEE) lub estradiolu (E2) zwiększyło się po włączeniu do leczenia
progestagenu podawanego sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego
progestagenu. Nie stwierdzono różnicy w występowaniu ryzyka, podając produkty różnymi drogami.
W badaniu WHI stosowanie skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu
(CEE + MPA) w sposób ciągły złożony związane było z występowaniem raków piersi o nieco
większych rozmiarach i częściej dających przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych w porównaniu
z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może
w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Badanie
randomizowane z grupą kontrolną oraz badania epidemiologiczne wykazały 2-3-krotne zwiększenie
ryzyka wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi.
U kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi
3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do
69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych
przypadków ŻChZZ w 5-letnim okresie leczenia będzie wynosiła od 2 do 6 przypadków
(najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków
(najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia
tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ŻChZZ w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, otyłość
znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m2 pc.) i toczeń rumieniowaty układowy.
Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

U pacjentek z nawracającymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi lub ŻChZZ w wywiadzie istnieje
większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ. HTZ może to ryzyko zwiększyć. Przebyte w przeszłości
nawracające epizody ŻChZZ u pacjentki lub jej bliskich krewnych lub samoistne poronienia powinny
być brane pod uwagę w celu wykluczenia predyspozycji do wystąpienia ŻChZZ. Dopóki czynniki te
nie zostaną w pełni zbadane lub nie zostanie rozpoczęte stosowanie leków przeciwzakrzepowych,
HTZ powinna być przeciwwskazana. U kobiet, które są leczone produktami przeciwzakrzepowymi,
należy dokładnie rozważyć korzyści stosowania HTZ oraz związane z nią ryzyko.

Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie,
rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym
należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest
związane z planowaną operacją, szczególnie w obrębie jamy brzusznej, lub operacją ortopedyczną
kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na cztery do sześciu tygodni przed
zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę zdolności
ruchowej.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować
pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów
mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce
piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Badania randomizowane z grupą kontrolną nie dostarczyły dowodów na istnienie korzystnego wpływu
stosowania skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu (MPA) w sposób ciągły
złożony na układ sercowo-naczyniowy. Dwa duże badania kliniczne (WHI oraz HERS - Heart and
Oestrogen/Progestin Replacement Study) wykazały możliwość zwiększonego ryzyka zapadalności na
choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania leczenia i braku korzystnego
wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Badania randomizowane z grupą kontrolną dostarczyły tylko
częściowych danych dotyczących wpływu innych produktów stosowanych w HTZ na zapadalność lub
śmiertelność w chorobach układu krążenia. Nie ma pewności, że wyniki dwóch powyższych badań
odnoszą się do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało Jako drugorzędowy punkt
końcowy, zwiększone ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet stosujących
skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej. Przewiduje się, że u kobiet niestosujących
HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru na przestrzeni 5 lat wyniesie 3 przypadki na 1000 kobiet
w wieku od 50 do 59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że
u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych
przypadków wystąpienia udaru będzie wynosiła od 0 do 3 przypadków (najprawdopodobniej 1) na
1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 1 do 9 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet
w wieku od 60 do 69 lat. Nie ma pewności, czy ryzyko to dotyczy innych produktów stosowanych
w HTZ.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały, iż długotrwałe (od 5 do 10 lat) stosowanie samego
estrogenu i estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka
jajnika.

Inne

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością
krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. U pacjentek z krańcową

niewydolnością nerek należy spodziewać się zwiększonego stężenia substancji czynnych produktu
Activelle, co wymaga dokładnej obserwacji.

Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas
stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie
zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki, które opisywano
w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do
zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego przez jod związany z białkiem (PBI),
zwiększenia stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radio immunologiczną)
lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co
odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie
stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny
wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących
kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie
hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty
układu angiotensynogen/renina, a-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji poznawczych. Są dostępne dane
z badania WHI odnośnie zwiększonego ryzyka prawdopodobnej demencji u kobiet, które
rozpoczynają stosowanie CEE i MPA w terapii ciągłej złożonej po 65 roku życia. Nie wiadomo, czy te
dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie i innych produktów do HTZ.

Tabletki Activelle zawierają laktozę. Pacjentki z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją
galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie
powinny stosować produktu.