CLIOVELLE

Jedna tabletka zawiera 1 mg estradiolu w postaci estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 0,5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas). Substancja pomocnicza: laktoza 65,78 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie. - Złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany. - Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. - Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy. - Przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej). - Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) - Czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). - Ostra choroba wątroby lub przebyta choroba wątroby, do czasu gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. - Rozpoznana nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. - Porfiria.

Najczęstszym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu było krwawienie z pochwy i ból/tkliwość gruczołów sutkowych, odnotowane u około 10-20% pacjentek. Krwawienie występuje zwykle w pierwszych miesiącach terapii. Bolesność piersi znika zazwyczaj po kilku miesiącach. W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane obserwowane w trakcie randomizowanych badań klinicznych, częściej w grupie przyjmującej walerianian estradiolu i octan noretysteronu niż placebo i uznanym możliwym związku z terapią. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często > 1/10 Często > 1/100; < 1/10 Niezbyt często > 1/1000; < 1/100 Rzadko > 1/10000; < 1/1000 Bardzo rzadko < 1/10000 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza lub zapalenie pochwy, patrz również "Zaburzenia układu rozrodczego i piersi" Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwoś ć, patrz również "Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej" Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów, patrz również "Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania" Zaburzenia psychiczne Depresja lub pogłębienie depresji Nadmierna pobudliwość, stany wzmocnionej nerwowości Zaburzenie układu nerwowego Bóle głowy, migrena lub wzmocnienie stanów migrenowych Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowe zapalenie żył powierzchown ych Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Bóle, uczucie ucisku i dyskomfort w brzuchu, wzdęcia, gazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, hirsutyzm lub trądzik, świąd lub pokrzywka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Skurcze mięśni kończyn dolnych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bolesność lub tkliwość piersi, krwotok z pochwy Obrzęk lub powiększenie piersi; rozwój lub nawrót włókniaków macicy, powiększenie włókniaków macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Rak piersi Odnotowano do dwukrotnie zwiększonego ryzyka raka piersi zdiagnozowanego u kobiet przyjmujących złożoną terapię estrogen-progestagen przez okres więcej niż 5 lat. Jakiekolwiek zwiększone ryzyko u pacjentek stosujących terapię opartą wyłącznie na estrogenie jest znacznie niższe niż ryzyko u pacjentek stosujących skojarzenie estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego kontrolowanego placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women Study ? Szacowane ryzyko dodatkowe raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Dodatkowe przypadki na 1000 pacjentek nie stosujących HTZ po 5 latach* Wskaźnik ryzyka & 95% CI# Dodatkowe przypadki na 1000 pacjentek stosujących HTZ po 5 latach (95% CI) HTZ oparta wyłącznie na estrogenie 50-65 9-12 1,2 1,2 (0-3) Złożona terapia estrogen-progestagen 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) # Wskaźnik ryzyka ogólnego. Wskaźnik ryzyka nie jest stały i będzie wzrastać wraz z przedłużonym czasem trwania leczenia. Uwaga: Z uwagi na to, że podstawowa częstość występowania raka piersi różni się w krajach UE, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się również proporcjonalnie zmieniać. * Wartości zgodne z wskaźnikiem podstawowej częstości występowania choroby w krajach rozwiniętych Amerykańskie badanie WHI ? dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach (95% CI) HTZ oparta wyłącznie na estrogenie CEE 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)** Terapia estrogen & progestagen CEE+MPA*** 50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) ** Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi *** Gdy badaniu poddano kobiety, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie odnotowano widocznego zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosujących terapii Rak endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie HTZ opartej wyłącznie na estrogenie jest niewskazane, gdyż zwiększa ona ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii opartej wyłącznie na estrogenie i dawkach estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 więcej zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększeniu tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (następczej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyko raka endometrium (RR ? 1,0 (0,8 ? 1,2)). Rak jajnika Długotrwałe stosowanie terapii estrogenowej i złożonej HTZ estrogen-progestagen wiąże się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka raka jajnika. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat HTZ skutkowało wystąpieniem 1 więcej przypadku na 2500 pacjentek. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ wiąże się z 1,3 ? 3-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tj. zakrzepica żył głębokich lub zator tętnicy płucnej. Wystąpienie takiej choroby jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Amerykańskie badanie WHI ? dodatkowe ryzyko ŻCHZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ oparta wyłącznie na estrogenie * 50-79 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna złożona terapia estrogen-progestagen 50-79 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Badanie u kobiet bez macicy Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących złożoną HTZ estrogen-progestagen w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogen-progestagen wiąże się z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne zależne jest od wieku i czasu trwania leczenia, jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe zależne jest od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. Amerykańskie złożone badanie WHI ? dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * W badaniu nie dokonano rozróżnienia na udar niedokrwienny i krwotoczny Do innych działań niepożądanych obserwowanych w związku z terapią estrogenowoprogestagenową należą: - Choroby pęcherzyka żółciowego. - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty i plamica naczyniowa. - Możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Cliovelle jest produktem leczniczym przeznaczonym do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z zachowaną macicą. Stosuje się jedną tabletkę na dobę, bez przerwy, najlepiej o tej samej porze dnia. Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia w przypadku zwalczania objawów postmenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie najkrótszy okres czasu (patrz również punkt 4.4). Jeśli po 3 miesiącach leczenia nie stwierdza się ustąpienia objawów w stopniu zadowalającym, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego złożonego w większej dawce. U kobiet, u których miesiączka nie występuje i nieotrzymujących HTZ lub u kobiet, które zmieniają dotychczasowy produkt leczniczy złożony stosowany w sposób ciągły w ramach HTZ można rozpoczynać przyjmowanie Cliovelle w dowolnym dniu. Przy przechodzeniu z terapii sekwencyjnej należy rozpocząć przyjmowanie Cliovelle natychmiast po zakończeniu krwawienia z odstawienia. Jeśli pacjentka zapomni zażyć tabletkę, może wziąć ją w ciągu 12 godzin od godziny jej zwykłego przyjmowania; w innym przypadku tabletkę taką należy wyrzucić. Pominięte dawki mogą zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia w środku cyklu i plamienia.

Do leczenia objawów postmenopauzalnych terapię HTZ powinno się podejmować jedynie wtedy, gdy te objawy wpływają niekorzystnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach co najmniej raz w roku należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści z leczenia do ryzyka i kontynuować HTZ jedynie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody świadczące o ryzyku związanym z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak, z uwagi na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, równowaga korzyści i ryzyka dla tej grupy kobiet może być korzystniejszy. Wstępne/kontrolne badania lekarskie Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem danych z wywiadu oraz przeciwwskazań i środków ostrożności dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej - "Rak piersi"). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym odpowiednie obrazowanie, np. mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na względzie fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas przyjmowania Cliovelle; w szczególności: - Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; - Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz rozdział "Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa"); - Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszej linii; - Nadciśnienie; - Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); - Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań; - Kamica żółciowa; - Migrena lub (silne) bóle głowy; - Toczeń rumieniowaty układowy (SLE); - Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej rozdział "Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy"); - Padaczka; - Astma; - Ostoskleroza. Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego: Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz w następujących sytuacjach: - Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; - Znaczny wzrost ciśnienia krwi; - Pojawienie się bólów głowy typu migrenowego; - Ciąża. Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się przy podawaniu przez dłuższy czas samych estrogenów. Odnotowany wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium wśród kobiet przyjmujących wyłącznie estrogeny jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi estrogenów, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może nadal być zwiększone przez co najmniej 10 lat. Dodawanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28-dniowym cyklu lub ciągła złożona terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i (lub) plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub jeśli utrzymują się mimo odstawienia produktu leczniczego, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym biopsję endometrium, aby wykluczyć nowotwór złośliwy endometrium. Rak piersi Wszystkie dowody wskazują na podwyższone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzenie estrogen-progestagen i prawdopodobnie również przy HTZ opartej wyłącznie na estrogenie, zależnie od okresu stosowania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane badanie z zastosowaniem placebo, Badanie WHI (Women's Health Initiative) oraz badania epidemiologiczne zgodnie wykazały podwyższenie ryzyka raka piersi u kobiet stosujących w ramach HTZ skojarzenie estrogen-progestagen, które staje się dostrzegalne po około 3 latach (patrz punkt 4.8). HTZ oparta wyłącznie na estrogenie Badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Badania obserwacyjne wykazały głównie niewielki wzrost ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie niższe niż ryzyko u osób przyjmujących skojarzenie estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko występuje przez okres kilku lat stosowania terapii, jednak w ciągu kilku (w większości przypadków pięciu) lat po zakończeniu leczenia wraca do poziomu wyjściowego. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa mammograficzną gęstość piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5 ? 10 lat) stosowanie HTZ opartej wyłączne na estrogenie wiąże się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania obejmujące badanie WHI wskazują, że stosowanie złożonej HTZ przez długi okres czasu może prowadzić do podobnego lub nieznacznie mniejszego ryzyka (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻCHZZ) HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻCHZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie choroby w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi mają zwiększone ryzyko ŻCHZZ, zaś HTZ może to ryzyko zwiększyć. Dlatego też HTZ nie jest wskazana w przypadku takich pacjentów (patrz punkt 4.3) Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻCHZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, starszy wiek, poważniejsze zabiegi operacyjne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciąża/okres po porodzie, toczeń rumieniowaty układowy oraz rak. Nie ma zgodnej opinii co do ewentualnego wpływu żylaków na wystąpienie ŻCHZZ. Podobnie jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy podjąć profilaktykę w celu uniknięcia pooperacyjnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, zaleca się odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Terapię należy podjąć ponownie dopiero wtedy, gdy pacjentka odzyska pełną zdolność poruszania się. U pacjentek bez ŻCHZZ w wywiadzie, ale posiadających krewnych w pierwszej linii z zakrzepicą w młodym wieku w wywiadzie, można wykonać badanie przesiewowe po dokładnym poradnictwie dotyczącym ograniczeń tego badania (badanie przesiewowe rozpoznaje jedynie część zmian zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, w przypadku wykrycia zmiany zakrzepowej niezależnej od zakrzepicy u członków rodziny, lub gdy zmiana jest poważna (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C lub połączenie zmian) (patrz punkt 4.3). U kobiet stosujących leczenie przewlekłe lekami przeciwzakrzepowymi wymaga się dokładnego przeanalizowania korzyści i ryzyka ze stosowania HTZ. Jeśli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpi po rozpoczęciu HTZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku stwierdzenia ewentualnych objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dają dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z występującą chorobą wieńcową lub bez, które otrzymują skojarzenie estrogen-progestagen lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen Ryzyko względne wystąpienia choroby wieńcowej w czasie złożonej HTZ estrogenowoprogestagenowej jest nieznacznie zwiększone. Z uwagi na to, że początkowe ryzyko bezwzględne wystąpienia choroby wieńcowej zależne jest od wieku, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia choroby wieńcowej w wyniku stosowania terapii estrogenprogestagen jest bardzo niska u zdrowych kobiet w okresie przed menopauzą, jednak będzie wzrastać wraz z wiekiem. Terapia oparta wyłącznie na estrogenie Wyniki randomizowanego kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii stosujących terapię opartą wyłącznie na estrogenie. Udar niedokrwienny Złożona terapia estrogen-progestagen i terapia oparta wyłącznie na estrogenie związane są z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub z czasem po menopauzie. Jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe udaru jest zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek powinny być pod ścisłą obserwacją. Pacjentki z wcześniej występującą hipertriglicerydemią we krwi powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów prowadzące do zapalenia trzustki. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia ogólnego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego jako poziom jodu związanego z białkiem (PBI), poziom T4 (metoda kolumnowa lub badanie radioimmunologiczne RIA) oraz poziom T3 (badanie RIA). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, co odznacza się zwiększeniem stężeń TBG. Stężenie wolnych hormonów T4 i T3 pozostaje niezmienione. Może być również zwiększone stężenie innych wiążących białek w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych we krwi. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). U pacjentek, u których wymagana jest terapia zastępcza hormonem tarczycy powinno się regularnie monitorować czynności tarczycy w czasie HTZ w celu upewnienia się, że poziomy hormonu tarczycy pozostają w normie. Estrogeny mogą mieć wpływ na zaostrzenie objawów obrzęku naczynioruchowego, szczególnie u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększenie ryzyka wystąpienia demencji u kobiet podejmujących terapię ciągłą złożoną lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie w wieku powyżej 65 lat. Tabletki Cliovelle zawierają laktozę jednowodną. Nie powinny ich otrzymywać pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Do leczenia objawów postmenopauzalnych terapię HTZ powinno się podejmować jedynie wtedy, gdy te objawy wpływają niekorzystnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach co najmniej raz w roku należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści z leczenia do ryzyka i kontynuować HTZ jedynie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody świadczące o ryzyku związanym z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak, z uwagi na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, równowaga korzyści i ryzyka dla tej grupy kobiet może być korzystniejszy. Wstępne/kontrolne badania lekarskie Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem danych z wywiadu oraz przeciwwskazań i środków ostrożności dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej - "Rak piersi"). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym odpowiednie obrazowanie, np. mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na względzie fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas przyjmowania Cliovelle; w szczególności: - Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; - Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz rozdział "Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa"); - Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszej linii; - Nadciśnienie; - Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); - Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań; - Kamica żółciowa; - Migrena lub (silne) bóle głowy; - Toczeń rumieniowaty układowy (SLE); - Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej rozdział "Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy"); - Padaczka; - Astma; - Ostoskleroza. Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego: Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz w następujących sytuacjach: - Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; - Znaczny wzrost ciśnienia krwi; - Pojawienie się bólów głowy typu migrenowego; - Ciąża. Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się przy podawaniu przez dłuższy czas samych estrogenów. Odnotowany wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium wśród kobiet przyjmujących wyłącznie estrogeny jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi estrogenów, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może nadal być zwiększone przez co najmniej 10 lat. Dodawanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28-dniowym cyklu lub ciągła złożona terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i (lub) plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub jeśli utrzymują się mimo odstawienia produktu leczniczego, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym biopsję endometrium, aby wykluczyć nowotwór złośliwy endometrium. Rak piersi Wszystkie dowody wskazują na podwyższone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzenie estrogen-progestagen i prawdopodobnie również przy HTZ opartej wyłącznie na estrogenie, zależnie od okresu stosowania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane badanie z zastosowaniem placebo, Badanie WHI (Women's Health Initiative) oraz badania epidemiologiczne zgodnie wykazały podwyższenie ryzyka raka piersi u kobiet stosujących w ramach HTZ skojarzenie estrogen-progestagen, które staje się dostrzegalne po około 3 latach (patrz punkt 4.8). HTZ oparta wyłącznie na estrogenie Badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Badania obserwacyjne wykazały głównie niewielki wzrost ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie niższe niż ryzyko u osób przyjmujących skojarzenie estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko występuje przez okres kilku lat stosowania terapii, jednak w ciągu kilku (w większości przypadków pięciu) lat po zakończeniu leczenia wraca do poziomu wyjściowego. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa mammograficzną gęstość piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5 ? 10 lat) stosowanie HTZ opartej wyłączne na estrogenie wiąże się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania obejmujące badanie WHI wskazują, że stosowanie złożonej HTZ przez długi okres czasu może prowadzić do podobnego lub nieznacznie mniejszego ryzyka (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻCHZZ) HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻCHZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie choroby w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi mają zwiększone ryzyko ŻCHZZ, zaś HTZ może to ryzyko zwiększyć. Dlatego też HTZ nie jest wskazana w przypadku takich pacjentów (patrz punkt 4.3) Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻCHZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, starszy wiek, poważniejsze zabiegi operacyjne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciąża/okres po porodzie, toczeń rumieniowaty układowy oraz rak. Nie ma zgodnej opinii co do ewentualnego wpływu żylaków na wystąpienie ŻCHZZ. Podobnie jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy podjąć profilaktykę w celu uniknięcia pooperacyjnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, zaleca się odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Terapię należy podjąć ponownie dopiero wtedy, gdy pacjentka odzyska pełną zdolność poruszania się. U pacjentek bez ŻCHZZ w wywiadzie, ale posiadających krewnych w pierwszej linii z zakrzepicą w młodym wieku w wywiadzie, można wykonać badanie przesiewowe po dokładnym poradnictwie dotyczącym ograniczeń tego badania (badanie przesiewowe rozpoznaje jedynie część zmian zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, w przypadku wykrycia zmiany zakrzepowej niezależnej od zakrzepicy u członków rodziny, lub gdy zmiana jest poważna (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C lub połączenie zmian) (patrz punkt 4.3). U kobiet stosujących leczenie przewlekłe lekami przeciwzakrzepowymi wymaga się dokładnego przeanalizowania korzyści i ryzyka ze stosowania HTZ. Jeśli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpi po rozpoczęciu HTZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku stwierdzenia ewentualnych objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dają dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z występującą chorobą wieńcową lub bez, które otrzymują skojarzenie estrogen-progestagen lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen Ryzyko względne wystąpienia choroby wieńcowej w czasie złożonej HTZ estrogenowoprogestagenowej jest nieznacznie zwiększone. Z uwagi na to, że początkowe ryzyko bezwzględne wystąpienia choroby wieńcowej zależne jest od wieku, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia choroby wieńcowej w wyniku stosowania terapii estrogenprogestagen jest bardzo niska u zdrowych kobiet w okresie przed menopauzą, jednak będzie wzrastać wraz z wiekiem. Terapia oparta wyłącznie na estrogenie Wyniki randomizowanego kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii stosujących terapię opartą wyłącznie na estrogenie. Udar niedokrwienny Złożona terapia estrogen-progestagen i terapia oparta wyłącznie na estrogenie związane są z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub z czasem po menopauzie. Jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe udaru jest zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek powinny być pod ścisłą obserwacją. Pacjentki z wcześniej występującą hipertriglicerydemią we krwi powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów prowadzące do zapalenia trzustki. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia ogólnego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego jako poziom jodu związanego z białkiem (PBI), poziom T4 (metoda kolumnowa lub badanie radioimmunologiczne RIA) oraz poziom T3 (badanie RIA). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, co odznacza się zwiększeniem stężeń TBG. Stężenie wolnych hormonów T4 i T3 pozostaje niezmienione. Może być również zwiększone stężenie innych wiążących białek w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych we krwi. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). U pacjentek, u których wymagana jest terapia zastępcza hormonem tarczycy powinno się regularnie monitorować czynności tarczycy w czasie HTZ w celu upewnienia się, że poziomy hormonu tarczycy pozostają w normie. Estrogeny mogą mieć wpływ na zaostrzenie objawów obrzęku naczynioruchowego, szczególnie u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększenie ryzyka wystąpienia demencji u kobiet podejmujących terapię ciągłą złożoną lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie w wieku powyżej 65 lat. Tabletki Cliovelle zawierają laktozę jednowodną. Nie powinny ich otrzymywać pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.