Trisequens tabletki powlekane | 2mg+1mg (niebies.2mg; białe 2mg+1mg; czerw.1mg) | 28 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera:

niebieska tabletka: 2 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.

biała tabletka: 2 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego i 1 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas).

czerwona tabletka: 1 mgestradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

· Rak piersi - rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie.

· Nowotwory estrogenozależne - rozpoznane lub podejrzewane, np. rak endometrium.

· Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

· Nieleczona hiperplazja endometrium.

· Przebyta idiopatyczna lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna.

· Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic, np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego.

· Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych.

· Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

· Porfiria.

Doświadczenie kliniczne

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem preparatów stosowanych w HTZ podobnych do preparatu Trisequens najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych, ból (tkliwość piersi) i występowały średnio u 10-20% pacjentek. Krwawienia z dróg rodnych występują zwykle podczas pierwszych miesięcy leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia.

Podane poniżej działania niepożądane mogą wystąpić w czasie stosowania preparatów estrogenowo-progestagenowych. Dane pochodzą z badań klinicznych preparatów stosowanych w HTZ podobnych do preparatu Trisequens oraz z badania preparatu Trisequens po wprowadzeniu na rynek.

Rak piersi

Na podstawie wyników wielu badań epidemiologicznych i randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women’s Health Initiative study – WHI) ocenia się, że ryzyko wystąpienia raka piersi zwiększa się wraz z czasem stosowania HTZ u pacjentek przyjmujących obecnie lub w ostatnim czasie preparaty do HTZ.

Podczas stosowania samych estrogenów w HTZ szacunkowe oceny względnego ryzyka (RR) po przeanalizowaniu oryginalnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych, (z których > 80% przeprowadzono z wykorzystaniem samych estrogenów) i danych z badania epidemiologicznego Million Women Study (MWS) są podobne i wynoszą odpowiednio 1,35 (95% CI w zakresie 1,21 - 1,49) i 1,30 (95% CI w zakresie 1,21 - 1,40).

W kilku badaniach epidemiologicznych wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w porównaniu do stosowania samych estrogenów.

Badanie MWS wykazało, że w porównaniu z grupą kobiet nigdy niestosujących HTZ, stosowanie różnych rodzajów złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z większym ryzykiem wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95% CI: 1,88 - 2,12) niż stosowanie samych estrogenów (RR = 1,30, 95% CI: 1,21 - 1,40) czy tibolonu (RR = 1,45, 95% CI: 1,25 - 1,68).

W badaniu WHI ryzyko ocenione zostało na poziomie 1,24 (95% CI: 1,01 - 1,54) po 5,6 latach stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ (CEE + MPA) w porównaniu z placebo.

Bezwzględne ryzyko wystąpienia raka piersi oszacowane na podstawie wyników badań MWS i WHI przedstawiono poniżej.

W badaniu MWS oszacowano, na podstawie znanych przypadków wystąpienia raka piersi
w krajach rozwiniętych, że:

· wśród kobiet niestosujących HTZ - 32 kobiety na 1000 będą miały zdiagnozowanego raka piersi
między 50, a 64 rokiem życia;

· wśród kobiet stosujących HTZ obecnie lub w ostatnim czasie - liczba dodatkowych przypadków raka piersi zdiagnozowanego w tym samym przedziale wiekowym będzie wynosiła na
1000 kobiet:

o dla stosujących same estrogeny w HTZ:

• przez 5 lat - od 0 do 3 przypadków raka piersi (najprawdopodobniej 1,5),

• przez 10 lat - od 3 do 7 przypadków (najprawdopodobniej 5);

o dla stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ:

• przez 5 lat - od 5 do 7 przypadków (najprawdopodobniej 6),

• przez 10 lat - od 18 do 20 przypadków (najprawdopodobniej 19).

W badaniu WHI oszacowano, że wśród kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ (CEE + MPA) w przedziale wiekowym od 50 do 79 lat po upływie 5,6 lat wystąpi dodatkowo 8 przypadków zachorowania na inwazyjnego raka piersi na 10 000 pacjentolat.

Zgodnie z tymi przewidywaniami oszacowano, że:

· dla 1000 kobiet z grupy placebo:

o zdiagnozowanych zostanie 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w ciągu 5 lat;

· dla 1000 kobiet z grupy stosującej złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ liczba dodatkowych przypadków będzie wynosiła:

o od 0 do 9 (najprawdopodobniej 4) w ciągu 5 lat stosowania.

Liczba dodatkowych przypadków raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ jest podobna do liczby dla kobiet rozpoczynających HTZ bez względu na wiek, w którym rozpoczęły leczenie (w przedziale wiekowym od 45 do 65 lat) (patrz punkt 4.4).

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium i raka endometrium zwiększa się wraz z czasem stosowania samych estrogenów. W przeprowadzonych badaniach epidemiologicznych wykazano, że przewidywane ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat, które nie stosowały HTZ. U kobiet stosujących same estrogeny w zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych estrogenów obserwuje się od 2 do 12-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium
w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ. Dodanie progestagenu do leczenia samymi estrogenami znacznie redukuje zwiększone ryzyko.

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem preparatu Trisequens.

Częstość zgłaszanych spontanicznych zdarzeń niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000 pacjentolat):

· nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium:

· zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido;

· zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar;

· zaburzenia oka: zaburzenia widzenia;

· zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia;

· zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego;

· zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty;

· zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa;

· zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy;

· zaburzenia układu rozrodczego i piersi: świąd sromu i pochwy;

· badania: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia krwi.

Następujące działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem innego leczenia estrogenowo-progestagenowego:

o choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzkowy, plamica naczyniowa;

o prawdopodobnie demencja (patrz punkt 4.4).

Preparat Trisequens jest przeznaczony do stosowania w sposób ciągły sekwencyjny w HTZ. Estrogen jest stosowany w sposób ciągły. Progestagen jest stosowany przez 10 dni w 28-dniowym cyklu w sposób sekwencyjny.

Tabletkę przyjmuje się doustnie, raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia, rozpoczynając od tabletek zawierających estrogen (niebieskie tabletki) i stosując je przez 12 dni. Następnie przez 10 dni przyjmuje się tabletki zawierające estrogen i progestagen (białe tabletki), a przez kolejne 6 dni - tabletki zawierające estrogen (czerwone tabletki). Regularne złuszczanie endometrium następuje zwykle w trakcie przyjmowania czerwonej tabletki.

Po przyjęciu ostatniej czerwonej tabletki leczenie należy kontynuować, przyjmując następnego dnia pierwszą niebieską tabletkę z nowego opakowania.

U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ, u kobiet mających nieregularne krwawienia lub

u kobiet leczonych innym preparatem w sposób ciągły złożony, leczenie preparatem Trisequens można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ lub u kobiet jeszcze miesiączkujących leczenie należy rozpocząć piątego dnia od rozpoczęcia krwawienia.

Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów w możliwie najkrótszym czasie (patrz także punkt 4.4).

Należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej, gdy po trzech miesiącach leczenia nie wystąpi zadowalające zmniejszenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów.

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć jedną tabletkę, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę.

Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do każdej pacjentki.

Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki (patrz podpunkt ,,Rak piersi”) o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne,
w tym mammografię należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje obecnie u pacjentki, pojawiło się niedawno i(lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia preparatem Trisequens:

· mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

· przebyte zaburzenia zatorowo-zakrzepowe lub obecność czynników zwiększających ryzyko ich wystąpienia (patrz poniżej),

· czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

· nadciśnienie tętnicze,

· choroby wątroby, np. gruczolak wątroby,

· cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych,

· kamica żółciowa,

· migrena lub nasilone bóle głowy,

· toczeń rumieniowaty układowy,

· hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),

· padaczka,

· astma oskrzelowa,

· otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku

Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w następujących przypadkach:

· żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

· istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi,

· pojawianie się bólów głowy typu migrenowego,

· ciąża.

Hiperplazja endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez dłuższy czas (patrz punkt 4.8). Zastosowanie dodatkowo progestagenów, przez co najmniej 10 dni w cyklu znacznie zmniejsza to ryzyko.

Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women’s Health Initiative study – WHI) i badania epidemiologiczne, w tym również Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących w HTZ przez wiele lat estrogeny, złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe lub tibolon (patrz punkt 4.8).

W przypadku wszystkich preparatów w HTZ zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku latach leczenia i zwiększa się wraz z wydłużeniem czasu ich stosowania. W ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych.

W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów (CEE) lub estradiolu (E2) zwiększyło się po włączeniu do leczenia progestagenu podawanego sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. Nie stwierdzono różnicy w występowaniu ryzyka, podając preparaty różnymi drogami.

W badaniu WHI stosowanie skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) w sposób ciągły złożony związane było z występowaniem raków piersi o nieco większych rozmiarach i częściej dających przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Badanie randomizowane z grupą kontrolną oraz badania epidemiologiczne wykazały 2-3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi. U kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w 5-letnim okresie leczenia będzie wynosiła od 2 do 6 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków (najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ŻChZZ w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m² pc.) i toczeń rumieniowaty układowy. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

U pacjentek z nawracającymi epizodami zatorowo-zakrzepowymi lub ŻChZZ w wywiadzie istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ. HTZ może to ryzyko zwiększyć. Przebyte w przeszłości nawracające epizody ŻChZZ u pacjentki lub jej bliskich krewnych lub samoistne poronienia powinny być brane pod uwagę w celu wykluczenia predyspozycji do wystąpienia ŻChZZ. Dopóki czynniki te nie zostaną w pełni zbadane lub nie zostanie rozpoczęte stosowanie leków przeciwzakrzepowych, HTZ powinna być przeciwwskazana. U kobiet, które są leczone preparatami przeciwzakrzepowymi, należy dokładnie rozważyć korzyści stosowania HTZ oraz związane z nią ryzyko.

Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, szczególnie w obrębie jamy brzusznej lub operacją ortopedyczną kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na cztery do sześciu tygodni przed zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę zdolności ruchowej.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Badania randomizowane z grupą kontrolną nie dostarczyły dowodów na istnienie korzystnego wpływu stosowania skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA) w sposób ciągły złożony na układ sercowo-naczyniowy. Dwa duże badania kliniczne (WHI oraz HERS – Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study) wykazały możliwość zwiększonego ryzyka zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania leczenia i braku korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Badania randomizowane z grupą kontrolną dostarczyły tylko częściowych danych dotyczących wpływu innych produktów stosowanych w HTZ na zapadalność lub śmiertelność w chorobach układu krążenia. Nie ma pewności, że wyniki dwóch powyższych badań odnoszą się do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako drugorzędowy punkt końcowy, zwiększone ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej. Przewiduje się, że u kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru na przestrzeni 5 lat wyniesie 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia udaru będzie wynosiła od 0 do 3 przypadków (najprawdopodobniej 1) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 1 do 9 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Nie ma pewności, czy ryzyko to dotyczy innych produktów stosowanych w HTZ.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy długotrwałym (od 5 do 10 lat) stosowaniem samych estrogenów w HTZ przez kobiety z usuniętą macicą, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Nie ma pewności, czy długotrwałe stosowanie złożonej HTZ wiąże się z innym ryzykiem wystąpienia raka jajnika niż w przypadku stosowania samych estrogenów.

Inne stany

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek należy spodziewać się zwiększonego stężenia substancji czynnych preparatu Trisequens, co wymaga dokładnej obserwacji.

Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ, z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki stwierdzonego
w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego przez jod związany z białkiem (PBI), zwiększenia stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji poznawczych. Są dostępne dane z badania WHI odnośnie prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie CEE i MPA w terapii ciągłej złożonej po 65 roku życia. Nie wiadomo, czy te dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie i innych preparatów do HTZ.

Produkt Trisequens zawiera laktozę jednowodną, dlatego pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania

glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do każdej pacjentki.

Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki (patrz podpunkt ,,Rak piersi”) o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne,
w tym mammografię należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje obecnie u pacjentki, pojawiło się niedawno i(lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia preparatem Trisequens:

· mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

· przebyte zaburzenia zatorowo-zakrzepowe lub obecność czynników zwiększających ryzyko ich wystąpienia (patrz poniżej),

· czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

· nadciśnienie tętnicze,

· choroby wątroby, np. gruczolak wątroby,

· cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych,

· kamica żółciowa,

· migrena lub nasilone bóle głowy,

· toczeń rumieniowaty układowy,

· hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),

· padaczka,

· astma oskrzelowa,

· otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku

Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w następujących przypadkach:

· żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

· istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi,

· pojawianie się bólów głowy typu migrenowego,

· ciąża.

Hiperplazja endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez dłuższy czas (patrz punkt 4.8). Zastosowanie dodatkowo progestagenów, przez co najmniej 10 dni w cyklu znacznie zmniejsza to ryzyko.

Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women’s Health Initiative study – WHI) i badania epidemiologiczne, w tym również Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących w HTZ przez wiele lat estrogeny, złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe lub tibolon (patrz punkt 4.8).

W przypadku wszystkich preparatów w HTZ zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku latach leczenia i zwiększa się wraz z wydłużeniem czasu ich stosowania. W ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych.

W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów (CEE) lub estradiolu (E2) zwiększyło się po włączeniu do leczenia progestagenu podawanego sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. Nie stwierdzono różnicy w występowaniu ryzyka, podając preparaty różnymi drogami.

W badaniu WHI stosowanie skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (CEE + MPA) w sposób ciągły złożony związane było z występowaniem raków piersi o nieco większych rozmiarach i częściej dających przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Badanie randomizowane z grupą kontrolną oraz badania epidemiologiczne wykazały 2-3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi. U kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w 5-letnim okresie leczenia będzie wynosiła od 2 do 6 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków (najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ŻChZZ w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m² pc.) i toczeń rumieniowaty układowy. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

U pacjentek z nawracającymi epizodami zatorowo-zakrzepowymi lub ŻChZZ w wywiadzie istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ. HTZ może to ryzyko zwiększyć. Przebyte w przeszłości nawracające epizody ŻChZZ u pacjentki lub jej bliskich krewnych lub samoistne poronienia powinny być brane pod uwagę w celu wykluczenia predyspozycji do wystąpienia ŻChZZ. Dopóki czynniki te nie zostaną w pełni zbadane lub nie zostanie rozpoczęte stosowanie leków przeciwzakrzepowych, HTZ powinna być przeciwwskazana. U kobiet, które są leczone preparatami przeciwzakrzepowymi, należy dokładnie rozważyć korzyści stosowania HTZ oraz związane z nią ryzyko.

Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, szczególnie w obrębie jamy brzusznej lub operacją ortopedyczną kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na cztery do sześciu tygodni przed zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę zdolności ruchowej.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Badania randomizowane z grupą kontrolną nie dostarczyły dowodów na istnienie korzystnego wpływu stosowania skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA) w sposób ciągły złożony na układ sercowo-naczyniowy. Dwa duże badania kliniczne (WHI oraz HERS – Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study) wykazały możliwość zwiększonego ryzyka zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania leczenia i braku korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Badania randomizowane z grupą kontrolną dostarczyły tylko częściowych danych dotyczących wpływu innych produktów stosowanych w HTZ na zapadalność lub śmiertelność w chorobach układu krążenia. Nie ma pewności, że wyniki dwóch powyższych badań odnoszą się do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako drugorzędowy punkt końcowy, zwiększone ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej. Przewiduje się, że u kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru na przestrzeni 5 lat wyniesie 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia udaru będzie wynosiła od 0 do 3 przypadków (najprawdopodobniej 1) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 1 do 9 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Nie ma pewności, czy ryzyko to dotyczy innych produktów stosowanych w HTZ.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy długotrwałym (od 5 do 10 lat) stosowaniem samych estrogenów w HTZ przez kobiety z usuniętą macicą, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Nie ma pewności, czy długotrwałe stosowanie złożonej HTZ wiąże się z innym ryzykiem wystąpienia raka jajnika niż w przypadku stosowania samych estrogenów.

Inne stany

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek należy spodziewać się zwiększonego stężenia substancji czynnych preparatu Trisequens, co wymaga dokładnej obserwacji.

Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ, z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki stwierdzonego
w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego przez jod związany z białkiem (PBI), zwiększenia stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji poznawczych. Są dostępne dane z badania WHI odnośnie prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie CEE i MPA w terapii ciągłej złożonej po 65 roku życia. Nie wiadomo, czy te dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie i innych preparatów do HTZ.

Produkt Trisequens zawiera laktozę jednowodną, dlatego pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania

glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.