Simvastatinum 123ratio tabletki powlekane | 20 mg | 30 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg symwastatyny.

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka powlekana zawiera 142,86 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; • Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy;

• Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6);

• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, , pozakonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20 536 i 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo).Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n=21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n=9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych została pogrupowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; < 1/10), niezbyt często (≥1/1000; < 1/100), rzadko

(≥1/10 000; < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: bezsenność.

Częstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zwroty głowy, neuropatia obwodowa, polineuropatia obwodowa.

Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana: choroba śródmiąższowa płuc (patrz pkt. 4.4.)

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (również zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.

* W badaniu klinicznym miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami, którym podawano dawkę 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% vs. 0,02%)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia.

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, który wykazywał następujące cechy: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, rzekome zapalenie wielostawowe bliższych części kończyn, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenia stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CPK w surowicy (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy:

- zaburzenia snu, w tymi koszmary senne

- utrata pamięci

- zaburzenia seksualne

- cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu obejmującym dzieci i młodzież (chłopcy: faza II i wyższa wg skali Tannera, dziewczynki, u których wystąpiła pierwsza menstruacja przynajmniej rok wcześniej) w wieku 10-17 lat z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji grupy leczonej symwastatyną był generalnie podobny do tego w grupie, której podawano placebo. Długoterminowy wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe jest nieznany. Obecnie brak jest odpowiednich danych po jednym roku leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnej dawki 80 mg podawanej raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie osiągnięto celów leczenia przy stosowaniu niższych dawek i kiedy oczekuje się, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 oraz 5.1)

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia symwastatyną. Zazwyczaj, początkową dawką jest 10-20 mg na dobę, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest obniżenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%), leczenie można rozpocząć od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecane dawkowanie symwastatyny to

40 mg raz na dobę, wieczorem lub 80 mg na dobę w 3 dawkach: rano i w południe po 20 mg, a wieczorem 40 mg. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest

niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką symwastatyny u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej (z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg na dobę, wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z produktami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy podawać albo nie później niż 2 godziny przed lub nie wcześniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl lub inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną amiodaron lub werapamil, nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Dawkowanie w przypadku niewydolności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Dla dzieci i młodzieży (chłopcy: faza II i wyższa wg skali Tannera, dziewczęta, u których pierwsza menstruacja wystąpiła przynajmniej rok wcześniej, w wieku 10-17 lat) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawek wynosi 10-40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia według rekomendacji dla leczenia pediatrycznego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodniowych lub dłuższych.

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci w okresie przed pokwitaniem.

Miopatia/ rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) do ponad 10 razy powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową (ULN). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki. Baza danych dotycząca próby klinicznej zawiera 41050 pacjentów leczonych symwastatyną. 24747 pacjentów (około 60%) było poddanych leczeniu przez przynajmniej 4 lata.

Częstość wystąpienia miopatii wynosiła około 0,02% przy dawce 20 mg na dobę, 0,08% przy dawce 40 mg na dobę i 0,53% przy dawce 80 mg na dobę. W trakcie badań klinicznych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych leków powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę. Około połowa z tych przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii

podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Aktywność fosfokinazy kreatynowej

Fosfokinaza kreatynowa (CPK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeśli aktywność CPK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie w ciągu 5 do 7 dni.

Informacje ważne przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CPK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat);

• u kobiet

• zaburzenia czynności nerek;

• niekontrolowana niedoczynność tarczycy;

• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego;

• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie;

• uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie innym produktem z tej grupy można rozpocząć zachowując ostrożność. Jeśli aktywność CPK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (5-krotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia.

Informacje ważne podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy zbadać aktywność CPK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CPK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CPK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CPK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie tej samej lub innej statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu pacjenta.

Wyższą częstość miopatii zaobserwowano u pacjentów, którym zwiększono dawkę do 80 mg (patrz punkt 5.1). Okresowe pomiary CK są zalecane, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym i jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, , pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), nefazodon), jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol (patrz punkt 4.2).

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta również nieznacznie podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu i symwastatyny w dawce 80 mg. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może wzrastać podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

W związku z tym, w przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny. Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny ze słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Nie należy przekraczać dawki 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę, danazol lub gemfibrozyl. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z gemfibrozylem, chyba że spodziewane korzyści leczenia przewyższają ryzyko jednoczesnego podania tych leków. Należy bardzo starannie rozważyć korzyści jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce 10 mg na dobę z innymi fibratami (z wyjątkiem fenofibratu), cyklosporyną lub danazolem wobec potencjalnego ryzyka takich połączeń (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu lub niacyny (≥1 g na dobę) z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów leczniczych podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach wyższych niż 20 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę z

diltiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wyst_ąpienia miopatii (patrz punkty 4.2. i 4.5.).

Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na stężenie lipidów (≥ 1 g/dzień). Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię. Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni starannie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia, zwłaszcza w pierwszych miesi_ącach leczenia, oraz gdy dawka któregokolwiek z tych produktów leczniczych jest zwi_ększona.

W okresowej analizie trwającego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stwierdziła większą niż oczekiwano liczbę przypadków miopatii u pacjentów z Chin przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg i kwas nikotynowy / laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną (szczególnie w dawkach 40 mg lub większych), którym podaje się niacynę (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produkty zawierające niacynę. Ze względu na to, że ryzyko wyst_ąpienia miopatii po podaniu statyn jest zale_żne od dawki, stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę nie jest zalecane u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy istnieje

zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów pochodzących z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę.

Jeżeli leczenie skojarzone jest konieczne, należy ściśle kontrolować pacjentów leczonych kwasem fusydowym i symwastatyną (patrz punkt 4.5). Można rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania symwastatyny

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzić je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości 3-krotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.

Symwastatynę należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Śródmiąższowa choroba płuc

Opisywano przypadki, głównie podczas długotrwałego leczenia, śródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn, w tym symwastatyny (patrz punkt 4.8). Objawami towarzyszącymi mogą być duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta występuje śródmiąższowa choroba płuc, należy odstawić statynę.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią zostały ocenione w badaniu klinicznym obejmującym chłopców (faza II i wyższa wg skali Tannera) i dziewczęta, u których wystąpiła pierwsza menstruacja przynajmniej rok wcześniej. U pacjentów, którym podawano symwastatynę zaobserwowano podobny profil działań niepożądanych co u pacjentów, którym podawano placebo.

Dawki większe niż 40 mg nie były badane w tej populacji. To ograniczone kontrolowane badanie nie wykazało wyraźnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani też żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży w trakcie leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie badano skuteczności i bezpieczeństwa terapii trwającej ponad 48 tygodni, dlatego też długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe nie jest znany. Nie był badany wpływ symwastatyny na pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci w okresie przed pokwitaniem, ani u dziewcząt przed pierwszą menstruacją.

Substancja pomocnicza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Miopatia/ rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) do ponad 10 razy powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową (ULN). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki. Baza danych dotycząca próby klinicznej zawiera 41050 pacjentów leczonych symwastatyną. 24747 pacjentów (około 60%) było poddanych leczeniu przez przynajmniej 4 lata.

Częstość wystąpienia miopatii wynosiła około 0,02% przy dawce 20 mg na dobę, 0,08% przy dawce 40 mg na dobę i 0,53% przy dawce 80 mg na dobę. W trakcie badań klinicznych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych leków powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę. Około połowa z tych przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii

podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Aktywność fosfokinazy kreatynowej

Fosfokinaza kreatynowa (CPK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeśli aktywność CPK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie w ciągu 5 do 7 dni.

Informacje ważne przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CPK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat);

• u kobiet

• zaburzenia czynności nerek;

• niekontrolowana niedoczynność tarczycy;

• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego;

• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie;

• uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie innym produktem z tej grupy można rozpocząć zachowując ostrożność. Jeśli aktywność CPK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (5-krotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia.

Informacje ważne podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy zbadać aktywność CPK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CPK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CPK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CPK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie tej samej lub innej statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu pacjenta.

Wyższą częstość miopatii zaobserwowano u pacjentów, którym zwiększono dawkę do 80 mg (patrz punkt 5.1). Okresowe pomiary CK są zalecane, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym i jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, , pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), nefazodon), jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol (patrz punkt 4.2).

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta również nieznacznie podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu i symwastatyny w dawce 80 mg. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może wzrastać podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

W związku z tym, w przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny. Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny ze słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Nie należy przekraczać dawki 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę, danazol lub gemfibrozyl. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z gemfibrozylem, chyba że spodziewane korzyści leczenia przewyższają ryzyko jednoczesnego podania tych leków. Należy bardzo starannie rozważyć korzyści jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce 10 mg na dobę z innymi fibratami (z wyjątkiem fenofibratu), cyklosporyną lub danazolem wobec potencjalnego ryzyka takich połączeń (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu lub niacyny (≥1 g na dobę) z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów leczniczych podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach wyższych niż 20 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę z

diltiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wyst_ąpienia miopatii (patrz punkty 4.2. i 4.5.).

Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na stężenie lipidów (≥ 1 g/dzień). Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię. Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni starannie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia, zwłaszcza w pierwszych miesi_ącach leczenia, oraz gdy dawka któregokolwiek z tych produktów leczniczych jest zwi_ększona.

W okresowej analizie trwającego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stwierdziła większą niż oczekiwano liczbę przypadków miopatii u pacjentów z Chin przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg i kwas nikotynowy / laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną (szczególnie w dawkach 40 mg lub większych), którym podaje się niacynę (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produkty zawierające niacynę. Ze względu na to, że ryzyko wyst_ąpienia miopatii po podaniu statyn jest zale_żne od dawki, stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę nie jest zalecane u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy istnieje

zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów pochodzących z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę.

Jeżeli leczenie skojarzone jest konieczne, należy ściśle kontrolować pacjentów leczonych kwasem fusydowym i symwastatyną (patrz punkt 4.5). Można rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania symwastatyny

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzić je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości 3-krotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.

Symwastatynę należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Śródmiąższowa choroba płuc

Opisywano przypadki, głównie podczas długotrwałego leczenia, śródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn, w tym symwastatyny (patrz punkt 4.8). Objawami towarzyszącymi mogą być duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta występuje śródmiąższowa choroba płuc, należy odstawić statynę.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią zostały ocenione w badaniu klinicznym obejmującym chłopców (faza II i wyższa wg skali Tannera) i dziewczęta, u których wystąpiła pierwsza menstruacja przynajmniej rok wcześniej. U pacjentów, którym podawano symwastatynę zaobserwowano podobny profil działań niepożądanych co u pacjentów, którym podawano placebo.

Dawki większe niż 40 mg nie były badane w tej populacji. To ograniczone kontrolowane badanie nie wykazało wyraźnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani też żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży w trakcie leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie badano skuteczności i bezpieczeństwa terapii trwającej ponad 48 tygodni, dlatego też długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe nie jest znany. Nie był badany wpływ symwastatyny na pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci w okresie przed pokwitaniem, ani u dziewcząt przed pierwszą menstruacją.

Substancja pomocnicza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.