Stosowanie następujących produktów leczniczych jest ściśle przeciwwskazane ze względu na możliwość ciężkich skutków interakcji lekowych
Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna
U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyzapryd i klarytromycynę notowano zwiększone stężenie cyzaprydu. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, włącznie z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes. Podobne działania obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).
Istnieją doniesienia, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia i sporadycznie do związanych z tym zaburzeń rytmu serca, takich jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W jednym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny powodowało dwu- do trzykrotnego zwiększenie stężenia w osoczu kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenie odstępu QT, ale bez klinicznie widocznych
objawów. Podobne działania obserwowano po jednoczesnym podaniu astemizolu i innych makrolidów.
Ergotamina/dihydroergotamina
Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powoduje ostre zatrucie sporyszem, które charakteryzuje się skurczem naczyń krwionośnych i niedokrwieniem kończyn oraz innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Skojarzone stosowanie klarytromycyny i tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), gdyż statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 i jednoczesne stosowanie z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężenia w osoczu, zwiększając ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Istnieją doniesienia o wystąpieniu rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i te statyny. Jeśli leczenie klarytromycyną jest konieczne, należy w tym czasie wstrzymać stosowanie lowastatyny lub symwastatyny.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny ze statynami. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy podawać statynę w najmniejszej zarejestrowanej dawce. Należy rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (tj. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe miopatii.
Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę
Produkty lecznicze indukujące izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Na skutek tego stężenie klarytromycyny może nie osiągnąć poziomu terapeutycznego, co zmniejsza jej skuteczność. Ponadto może być konieczne kontrolowanie stężenia danego induktora CYP3A w osoczu, gdyż może się ono zwiększać na skutek hamowania aktywności CYP3A przez klarytromycynę (należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego induktora CYP3A). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy wraz ze zwiększeniem ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.
Następujące produkty lecznicze wpływają lub przypuszczalnie wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi; może być konieczne dostosowanie dawki klarytromycyny lub rozważenie innego leczenia.
Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna
Silne induktory metabolizmu z udziałem enzymów układu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i zmniejszyć w ten sposób jej stężenie w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia jej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i jej hydroksymetabolitu jest różna wobec różnych bakterii, zamierzony efekt leczniczy może być słabszy podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i induktorów enzymów.
Etrawiryna
Etrawiryna zmniejsza ekspozycję na klarytromycynę, ale zwiększa stężenie jej czynnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ metabolit ten wykazuje mniejszą aktywność wobec prątków z rodzaju Mycobacterium (Mycobacterium avium complex, MAC), zmienić może się całkowita aktywność wobec tego patogenu. Dlatego w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innych antybiotyków niż klarytromycyna.
Flukonazol
U 21 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę zwiększało o 33% średnie minimalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i o 18% pole powierzchni pod krzywą (AUC). Stężenie w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) nie zmieniało się znacząco. Modyfikacja dawki klarytromycyny nie jest konieczna.
Rytonawir
W badaniu farmakokinetycznym wykazano, że rytonawir (200 mg co 8 godzin) znacząco hamuje metabolizm jednocześnie podawanej klarytromycyny (500 mg co 12 godzin). Podczas jednoczesnego stosowania zwiększały się wartości Cmax, Cmin i AUC odpowiednio o 31%, 182% i 77%. Odnotowano niemal całkowite zahamowanie wytwarzania czynnego metabolitu, 14-OH klarytromycyny. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny zmniejszenie jej dawki nie jest prawdopodobnie konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Podczas stosowania rytonawiru dawka dobowa jednocześnie stosowanej klarytromycyny nie powinna być większa niż 1 g.
Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których rytonawir stosowany jest z innymi inhibitorami proteazy HIV jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne, w tym z atazanawirem i sakwinawirem (patrz niżej dwukierunkowe interakcje lekowe).
Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze
Interakcje związane z enzymem CYP3A
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (która jest inhibitorem CYP3A) z lekiem metabolizowanym głównie przez enzym CYP3A może powodować zwiększenie jego stężenia i w konsekwencji nasilenie lub wydłużenie zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami enzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli mają wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) są w znacznym stopniu metabolizowane przez ten enzym.
U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę można rozważyć dostosowanie dawki i, jeśli to możliwe, ściśle kontrolować stężenie w surowicy leków metabolizowanych głównie przez CYP3A.
Następujące leki lub klasy leków są lub przypuszczalnie są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna. Innymi lekami metabolizowanymi w podobny sposób przez inne izoenzymy w ramach układu cytochromu P450 są m.in. fenytoina, teofilina i walproinian.
Leki przeciwarytmiczne
W okresie po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu opisywano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i chinidynę lub dyzopiramid. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami należy monitorować zapis elektrokardiograficzny w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT. Podczas leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy.
W okresie po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu opisywano przypadki hipoglikemii związane z jednoczesnym stosowaniem klarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego względu podczas ich jednoczesnego stosowania należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.
Cyklosporyna, takrolimus i syrolimus
Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i cyklosporyny lub takrolimusu powodowało
ponaddwukrotne zwiększenie wartości Cmin zarówno cyklosporyny, jak i takrolimusu. Podobnego działania można oczekiwać w przypadku syrolimusu. Jeśli stosowanie klarytromycyny rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących już którykolwiek z tych leków immunosupresyjnych, trzeba ściśle kontrolować ich stężenia w osoczu, aby w razie konieczności dostosować podawaną dawkę. Jeśli klarytromycyna jest odstawiana u tych pacjentów, ponownie konieczne jest uważne kontrolowanie stężenia w osoczu cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu, aby na tej podstawie dostosować ich dawkę.
Warfaryna
Klarytromycyna może nasilić działanie stosowanej jednocześnie warfaryny. U pacjentów otrzymujących oba leki należy często kontrolować czas protrombinowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina
Podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami o działaniu hipoglikemizujacym (takimi jak nateglinid i repaglinid), zahamowanie aktywności CYP3A przez klarytromycynę może być przyczyną hipoglikemii. Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii.
Omeprazol
Zdrowym dorosłym osobom podawano klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę). Jednoczesne podawanie klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (zwiększenie wartości Cmax, AUC0-24 i ty2 odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 po podaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną.
Syldenafil, tadalafil i wardenafil
Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, przy udziale CYP3A, a aktywność tego enzymu może być hamowana przez jednocześnie stosowaną klarytromycynę. Skojarzone stosowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem mogłoby zwiększyć ekspozycję na inhibitor fosfodiesterazy. Zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu należy rozważyć podczas jednoczesnego podawania tych leków z klarytromycyną.
Teofilina, karbamazepina
Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale znaczące statystycznie (p < =0,05) zwiększenie stężenia krążącej teofiliny lub karbamazepiny, gdy którykolwiek z tych produktów leczniczych był podawany jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia ich dawki.
Tolterodyna
W głównym szlaku metabolizmu tolterodyny uczestniczy izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6), jednak w podgrupie populacji pozbawionej aktywności CYP2D6 metabolizm ten katalizuje CYP3A. U tych osób zahamowanie aktywności CYP3A powoduje znacząco większe stężenie tolterodyny w surowicy. U osób słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyny stosowanej razem z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna.
Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)
Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabletkami klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększała się 2,7-krotne po podaniu dożylnym i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania klarytromycyny i midazolamu w postaci doustnej. Pacjenta, który otrzymuje jednocześnie klarytromycynę i dożylny midazolam, należy uważnie kontrolować i w razie konieczności dostosować dawkę. Te same środki ostrożności należy zachować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. Klinicznie istotna interakcja benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), z klarytromycyną jest mało prawdopodobna.
Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o interakcji lekowej i jej wpływie na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i splątanie) podczas stosowania
klarytromycyny razem z triazolamem. Zalecane jest monitorowanie pacjenta, czy nie występują u niego nasilone działania farmakologiczne na OUN.
Inne interakcje lekowe
Antybiotyki aminoglikozydowe
Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów (patrz punkt 4.4).
Kolchicyna
Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo, że klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe hamują aktywność CYP3A i Pgp. Jeśli klarytromycyna i kolchicyna stosowane są jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na kolchicynę. Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich kliniczne objawy toksycznego działania kolchicyny (patrz punkt 4.4).
Digoksyna
Digoksynę uznaje się za substrat dla efluksowego białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo, że klarytromycyna hamuje Pgp. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i digoksyny może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Zwiększone stężenie digoksyny w surowicy pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę opisywano w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. U niektórych pacjentów występowały objawy kliniczne toksycznego działania digoksyny, w tym zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie digoksyną i klarytromycyną należy uważnie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy.
Zydowudyna
Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów z zakażeniem wirusem HIV może powodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, działania takiego można w znacznym stopniu uniknąć stosując 4-godzinną przerwę między podaniem obu leków. Opisanej interakcji nie notowano u dzieci z zakażeniem wirusem HIV, które otrzymywały klarytromycynę w zawiesinie razem z zydowudyną lub didezoksyinozyną. Interakcja taka jest mało prawdopodobna po podaniu klarytromycyny w infuzji dożylnej.
Fenytoina i walproinian
Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A (w tym klarytromycyny) z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczenie stężenia tych leków w surowicy podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną. Notowano zwiększone stężenia w surowicy.
Dwukierunkowe interakcje lekowe
Atazanawir
Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenie o 70% ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę oraz zwiększenie o 28% wartości AUC atazanawiru. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a przy wartości klirensu kreatyniny < 30 ml/min dawkę tę należy zmniejszyć o 75%, stosując klarytromycynę w odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Nie należy stosować klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg/dobę razem z inhibitorami proteazy.
Antagoniści kanału wapniowego
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (tj. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko niedociśnienia tętniczego. Interakcja może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu zarówno klarytromycyny, jak i antagonisty kanału wapniowego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.
Itrakonazol
Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do ich dwukierunkowej interakcji. Oba leki mogą wzajemnie zwiększać swoje stężenie w osoczu. Pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.
Sakwinawir
Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. U 12 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (w postaci miękkich kapsułek żelatynowych w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) spowodowało, że wartości AUC i Cmax sakwinawiru w stanie stacjonarnym były o 177% i 187% większe niż po podaniu samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cma, klarytromycyny były o około 40% większe niż po podaniu samej klarytromycyny. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jeśli oba leki stosowane są przez ograniczony czas w badanych dawkach i postaciach. Obserwacje dokonane podczas badań interakcji z zastosowaniem miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie być reprezentatywne dla działań sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Podobnie, obserwacje z badań interakcji przeprowadzonych z użyciem samego sakwinawiru mogą nie odpowiadać działaniu notowanemu podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Jeśli sakwinawir podawany jest razem z rytonawirem, należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę.