BOSENTAN SANDOZ

Tabletki 62,5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (Bosentanum) w postaci bozentanu jednowodnego (64,541 mg).

Tabletki 125 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (Bosentanum) w postaci bozentanu jednowodnego (129,082 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

? Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

? Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt 5.2).

? Aktywność aminotransferaz wątrobowych (tzn. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) przed leczeniem ponad trzykrotnie większa niż górna granica normy (patrz punkt 4.4).

? Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5).

? Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).

? Niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

W 20 kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych w różnych wskazaniach terapeutycznych łącznie 2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku (występującymi u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i z częstością co najmniej 0,5% większą niż po podaniu placebo) są bóle głowy (11,5% wobec 9,8%), obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2% wobec 10,9%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (10,9% wobec 4,6%) i niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9% wobec 4,9%).

Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane notowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem bozentanu uszeregowano zgodnie z częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (> =1/10); często (> =1/100 do < 1/10); niezbyt często (> =1/1000 do < 1/100); rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zgłoszenia po wprowadzeniu bozentanu do obrotu oznaczono kursywą, a kategorie częstości oparto na częstościach zgłoszeń działań niepożądanych bozentanu w trakcie 20 badań kontrolowanych placebo.

Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas badań, warunki początkowe lub podstawowa charakterystyka pacjentów. W obrębie każdej z grup częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

1 Częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych.

2 Reakcje nadwrażliwości notowano u 9,9% pacjentów otrzymujących bozentan i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo.

3 Ból głowy zgłaszało 11,5% pacjentów otrzymujących bozentan i 9,8% pacjentów otrzymujących placebo.

4 Te rodzaje reakcji można również powiązać z chorobą podstawową.

5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów wystąpił u 13,2% pacjentów otrzymujących bozentan i 10,9% pacjentów otrzymujących placebo.

Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu notowano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym stosowaniu bozentanu u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Potwierdzają one znaczenie ścisłego przestrzegania comiesięcznego harmonogramu kontrolowania czynności wątroby podczas stosowania produktu Bosentan Sandoz (patrz punkt 4.4).

Niekontrolowane badania u dzieci i młodzieży z TNP (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])

Profil bezpieczeństwa w tej populacji (BREATHE-3: n=19, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni; FUTURE 1: n=36, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do obserwowanego w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). W badaniu FUTURE 1 najczęściej notowano zakażenia (33%) i ból/dyskomfort w obrębie brzucha (19%). W badaniu tym nie zaobserwowano zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby

W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie było bezobjawowe. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko notowano marskość i niewydolność wątroby.

Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić samoistnie podczas dalszego leczenia dawką podtrzymującą bozentanu lub po zmniejszeniu jego dawki, ale konieczne może być czasowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).

W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości > =3 x GGN notowano u 11,2% pacjentów otrzymujących bozentan wobec 2,4% pacjentów otrzymujących placebo. U 3,6% pacjentów otrzymujących bozentan i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo aktywność aminotransferaz zwiększała się do > =8 * GGN. Wraz ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz zwiększało się stężenie bilirubiny (> =2 * GGN) bez objawów zatrzymania żółci u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

Hemoglobina

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl notowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: adr@urpl.gov.pl

Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć popijając wodą.

Tętnicze nadciśnienie płucne

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

U dorosłych leczenie produktem Bosentan Sandoz należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

Nie ustalono w dobrze kontrolowanych badaniach optymalnej dawki podtrzymującej dla dzieci w wieku co najmniej 2 lat. Jednak farmakokinetyczne dane w populacji pediatrycznej wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie zwiększało się po zwiększeniu dawki do wartości powyżej 2 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Te dane farmakokinetyczne nie wskazują, aby większe dawki były bardziej skuteczne, za to nie można wykluczyć, że zwiększenie dawki u dzieci zwiększy częstości działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badania klinicznego porównującego stosunek skuteczności do bezpieczeństwa stosowania u dzieci dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. podawanych dwa razy na dobę.

Doświadczenie kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.

W razie pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w 6-minutowym teście marszowym o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem sprzed leczenia) mimo podawania produktu Bosentan Sandoz przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednak u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie po 8 tygodniach stosowania produktu Bosentan Sandoz, możliwe jest uzyskanie korzystnej reakcji po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiło późne pogorszenie stanu klinicznego mimo stosowania produktu Bosentan Sandoz (np. po kilku miesiącach leczenia), należy zweryfikować leczenie. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę bozentanu 125 mg, zwiększenie dawki do 250 mg dwa razy na dobę może nieco poprawić wydolność wysiłkową. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę zależność działania toksycznego na wątrobę od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przerwanie leczenia

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania stosowania bozentanu. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednak w celu uniknięcia możliwości szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego na skutek potencjalnego efektu z odbicia, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania produktu leczniczego zaleca się wzmożenie kontroli pacjenta. Jeśli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania bozentanu, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo, wprowadzając jednocześnie inne leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

Dawkowanie w zaburzeniach czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie produktu Bosentan Sandoz jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek

Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie (punkt patrz 5.2).

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym. W razie pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć zmianę na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).

Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie produktem Bosentan Sandoz można rozpocząć tylko wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mmHg.

Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.

Czynność wątroby

Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (tzn. aminotransferazy asparaginianowej AspAT i (lub) alaninowej AlAT) jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też wystąpić później (patrz punkt 4.8). Mogą być one częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne, nieustalone jeszcze mechanizmy. Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych, które są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj. ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A (patrz punkty 4.3 i 4.5), ale dane na ten temat są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenia w wypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT

Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i < =5 x GGN Potwierdzić stosując inne badanie czynności wątroby. W razie

potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o dalszym stosowaniu produktu Bosentan Sandoz (ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania (patrz punkt 4.2). Kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub wznowienie leczenia produktem Bosentan Sandoz, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 5 i < =8 x GGN Potwierdzić stosując inne badanie czynności wątroby. W razie

potwierdzenia przerwać leczenie i kontrolować aktywność

aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć wznowienie leczenia produktem Bosentan Sandoz, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8 x GGN Przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia

produktem Bosentan Sandoz.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu Bosentan Sandoz należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami.

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane ze stosowanie bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu opisywano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Bosentan Sandoz u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5) i jeśli wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Bosentan Sandoz u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić porady dotyczącej skutecznych metod zapobiegania ciąży oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z produktem Bosentan Sandoz hormonalne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność (patrz punkt 4.5). Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, podawanych we wstrzyknięciu, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących zalecanej antykoncepcji dla danej pacjentki, wskazana jest konsultacja z ginekologiem.

Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas leczenia bozentanem i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.

Żylno-okluzyjna choroba płuc

Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania produktu Bosentan Sandoz, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu bozentanu na rynek rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc.

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo (n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w pierwszych 4-8 tygodniach leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności. Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem Bosentan Sandoz.

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe (patrz punkt 5.1). Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w pierwszych 4 dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie produktem Bosentan Sandoz rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na Bosentan Sandoz, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV.

Nadciśnienie płucne w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tygodniowym, niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Glibenklamid

Produktu Bosentan Sandoz nie należy stosować jednocześnie z glibenklamidem ze względu na zwiększone ryzyko podwyższonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5).

U pacjentów ze wskazaniami do leczenia przeciwcukrzycowego należy zastosować inny lek hipoglikemizujący.

Flukonazol

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Mimo że tego nie badano, takie skojarzone leczenie może spowodować znaczne zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu.

Ryfampicyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Bosentan Sandoz zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym. W razie pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć zmianę na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).

Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie produktem Bosentan Sandoz można rozpocząć tylko wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mmHg.

Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.

Czynność wątroby

Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (tzn. aminotransferazy asparaginianowej AspAT i (lub) alaninowej AlAT) jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też wystąpić później (patrz punkt 4.8). Mogą być one częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne, nieustalone jeszcze mechanizmy. Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych, które są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj. ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A (patrz punkty 4.3 i 4.5), ale dane na ten temat są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenia w wypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT

Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i < =5 x GGN Potwierdzić stosując inne badanie czynności wątroby. W razie

potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o dalszym stosowaniu produktu Bosentan Sandoz (ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania (patrz punkt 4.2). Kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub wznowienie leczenia produktem Bosentan Sandoz, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 5 i < =8 x GGN Potwierdzić stosując inne badanie czynności wątroby. W razie

potwierdzenia przerwać leczenie i kontrolować aktywność

aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć wznowienie leczenia produktem Bosentan Sandoz, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8 x GGN Przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia

produktem Bosentan Sandoz.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu Bosentan Sandoz należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami.

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane ze stosowanie bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu opisywano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Bosentan Sandoz u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5) i jeśli wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Bosentan Sandoz u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić porady dotyczącej skutecznych metod zapobiegania ciąży oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z produktem Bosentan Sandoz hormonalne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność (patrz punkt 4.5). Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, podawanych we wstrzyknięciu, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących zalecanej antykoncepcji dla danej pacjentki, wskazana jest konsultacja z ginekologiem.

Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas leczenia bozentanem i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.

Żylno-okluzyjna choroba płuc

Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania produktu Bosentan Sandoz, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu bozentanu na rynek rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc.

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo (n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w pierwszych 4-8 tygodniach leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności. Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem Bosentan Sandoz.

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe (patrz punkt 5.1). Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w pierwszych 4 dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie produktem Bosentan Sandoz rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na Bosentan Sandoz, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV.

Nadciśnienie płucne w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tygodniowym, niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Glibenklamid

Produktu Bosentan Sandoz nie należy stosować jednocześnie z glibenklamidem ze względu na zwiększone ryzyko podwyższonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5).

U pacjentów ze wskazaniami do leczenia przeciwcukrzycowego należy zastosować inny lek hipoglikemizujący.

Flukonazol

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Mimo że tego nie badano, takie skojarzone leczenie może spowodować znaczne zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu.

Ryfampicyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Bosentan Sandoz zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).