BOPAHO

Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (jako 64,54 mg bozentanu jednowodnego). Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (jako 129,08 mg bozentanu jednowodnego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)

• Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (patrz punkt 4.4)

• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)

• Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)

• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, 2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu produktu leczniczego (występującymi co najmniej u 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo) był ból głowy (11,5% vs. 9,8%), obrzęk i (lub) zatrzymanie płynów (13,2% vs. 10,9%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9% vs. 4,6%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9% vs. 4,9%).

Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4, Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane zaobserwowane w 20 badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem bozentanu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są oznaczone kursywą, a kategorie częstości opierają się na wskaźnikach zgłaszania zdarzeń niepożądanych dla bozentanu w 20 badaniach kontrolowanych placebo.

Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym różnego czasu trwania badania, chorób współistniejących oraz wyjściowych cech pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione od najcięższych do najmniej ciężkich.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie zdarzeń niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu produktem Bopaho u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem Bopaho (patrz punkt 4.4).

Badania niekontrolowane u dzieci i młodzieży z TNP (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])

Profil bezpieczeństwa w tej populacji (BREATHE-3: n = 19, bozentan 2 mg/kg m.c. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni; FUTURE 1: n = 36, bozentan 2 mg/kg m.c. dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 4 mg/kg m.c. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który

obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniach BREATHE-3 najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). W badaniach FUTURE 1 najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były: zakażenia (33%) i ból i (lub) dyskomfort w obrębie brzucha (19%). Nie zaobserwowano zwiększonych wartości aktywności enzymów wątrobowych w badaniu FUTURE 1.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby

W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zwykle rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby.

Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększone aktywności aminotransferaz mogą ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą produktu Bopaho lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).

W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem w porównaniu do 2,4% pacjentów przyjmujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 8 * GGN obserwowano u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥ 2 * GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

Hemoglobina

Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8,0% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:adr@urpl.gov.pl

Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą.

Tętnicze nadciśnienie płucne

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

U pacjentów dorosłych, leczenie produktem Bopaho należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

U dzieci w wieku 2 lat i powyżej optymalna dawka podtrzymująca nie została ustalona w dobrze kontrolowanych badaniach. Jednak dane farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki produktu Bopaho do poziomu powyżej 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Na podstawie tych danych farmakokinetycznych można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, by większe dawki były bardziej skuteczne. Nie można także wykluczyć, że po zwiększeniu dawki u dzieci wzrośnie prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Dotychczas nie przeprowadzono badania klinicznego porównującego stosunek skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania produktu Bopaho przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem leczniczym Bopaho, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia.

W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia produktem Bopaho (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg produktu leczniczego Bopaho, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przerwanie stosowania produktu leczniczego

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania produktu leczniczego Bopaho. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania produktu leczniczego zaleca się intensywniejsze kontrolowanie stanu pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia produktem Bopaho, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Bopaho jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (punkt patrz 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dotychczas nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Bopaho u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).

Dotychczas nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie produktem leczniczym Bopaho można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mm Hg.

Czynność wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej [AspAT i (lub) AlAT], związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą także występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale również inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bopaho, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT

Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i ≤ 5 x GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bopaho, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bopaho (patrz punkt 4.2). Należy kontynuować monitorowanie aktywności aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację

leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 5 i ≤ 8 x GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, przerwać leczenie

i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 8 x GGN Należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia

produktem Bopaho.

W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólu brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bopaho.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia produktem Bopaho przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia,

potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami._

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane z bozentanem nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężeń hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4. miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić wykonanie badań w celu określenia przyczyny oraz konieczności wdrożenia leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5) oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Bopaho może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym nie mogą stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, lecz muszą stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa.

Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem Bopaho oraz zważywszy na ryzyko znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w okresie ciąży, zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia produktem Bopaho, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.

Choroba żylno-okluzyjna płuc

Zgłaszano przypadki obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych produktem Bopaho, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących produkt Bopaho, u których podejrzewano chorobę żylno-okluzyjną płuc.

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4-8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się obserwowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie chorują na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. U pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem stosowania produktu Bopaho należy rozważyć wdrożenie leczenia lekami moczopędnymi.

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Bopaho u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem wirusem HIV, leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1). Badanie dotyczące interakcji bozentanu i lopinawiru+rytonawiru prowadzone u zdrowych pacjentów, wykazało zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie produktem Bopaho u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy uważnie obserwować ich tolerancję na produkt leczniczy Bopaho, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogą wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również uważnie obserwować pod kątem zakażenia wirusem HIV.

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w eksploratoryjnym, niekontrolowanym, 12 tygodniowym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu ciężkiej POChP (stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Glibenklamid: produktu leczniczego Bopaho nie należy stosować jednocześnie z glibenklamidem z powodu zwiększonego ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których wskazane jest leczenie przeciwcukrzycowe, należy zastosować alternatywny lek przeciwcukrzycowy.

Flukonazol: nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Pomimo, że nie przeprowadzono badań, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych może prowadzić do dużego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu.

Ryfampicyna: nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z inhibitorem CYP3A4, jak również inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

Dotychczas nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Bopaho u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).

Dotychczas nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie produktem leczniczym Bopaho można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mm Hg.

Czynność wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej [AspAT i (lub) AlAT], związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą także występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale również inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bopaho, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT

Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i ≤ 5 x GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bopaho, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bopaho (patrz punkt 4.2). Należy kontynuować monitorowanie aktywności aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację

leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 5 i ≤ 8 x GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, przerwać leczenie

i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 8 x GGN Należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia

produktem Bopaho.

W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólu brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bopaho.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia produktem Bopaho przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia,

potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami._

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane z bozentanem nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężeń hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4. miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić wykonanie badań w celu określenia przyczyny oraz konieczności wdrożenia leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5) oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bopaho u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Bopaho może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym nie mogą stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, lecz muszą stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa.

Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem Bopaho oraz zważywszy na ryzyko znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w okresie ciąży, zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia produktem Bopaho, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.

Choroba żylno-okluzyjna płuc

Zgłaszano przypadki obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych produktem Bopaho, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących produkt Bopaho, u których podejrzewano chorobę żylno-okluzyjną płuc.

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4-8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się obserwowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie chorują na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. U pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem stosowania produktu Bopaho należy rozważyć wdrożenie leczenia lekami moczopędnymi.

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Bopaho u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem wirusem HIV, leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1). Badanie dotyczące interakcji bozentanu i lopinawiru+rytonawiru prowadzone u zdrowych pacjentów, wykazało zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie produktem Bopaho u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy uważnie obserwować ich tolerancję na produkt leczniczy Bopaho, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogą wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również uważnie obserwować pod kątem zakażenia wirusem HIV.

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w eksploratoryjnym, niekontrolowanym, 12 tygodniowym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu ciężkiej POChP (stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Glibenklamid: produktu leczniczego Bopaho nie należy stosować jednocześnie z glibenklamidem z powodu zwiększonego ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których wskazane jest leczenie przeciwcukrzycowe, należy zastosować alternatywny lek przeciwcukrzycowy.

Flukonazol: nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Pomimo, że nie przeprowadzono badań, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych może prowadzić do dużego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu.

Ryfampicyna: nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bopaho z inhibitorem CYP3A4, jak również inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).