BOSENTAN SANDOZ

Tabletki 62,5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu ( Bosentanum ) w postaci bozentanu jednowodnego (64,541 mg).

Tabletki 125 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu ( Bosentanum ) w postaci bozentanu jednowodnego (129,082 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji ChildaPugha (patrz punkt 5.2).

• Aktywność aminotransferaz wątrobowych [tzn. aminotransferazy asparaginianowej ( AspAT ) i (lub) aminotransferazy alaninowej ( AlAT )] przed leczeniem ponad trzykrotnie większa niż górna granica normy (patrz punkt 4.4).

• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5).

• Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkty

4.4, 4.5 i 4.6).

W 20 kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych w różnych wskazaniach terapeutycznych łącznie 2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Najczęściej zgłaszanymi

NL/H/3421/001-002/DC+IA/001+IB/002+IB/004

działaniami niepożądanymi leku (występującymi u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i z częstością co najmniej 0,5% większą niż po podaniu placebo) są bóle głowy (11,5%), obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (10,9%) i niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%).

Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane notowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem bozentanu uszeregowano zgodnie z częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej z grup częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

1

 Dane pochodzą z doświadczenia z okresu po wprowadzeniu bozentanu do obrotu, a częstość pochodzi ze statystycznego opracowania danych z kontrolowanego placebo badania klinicznego.

2

 Reakcje nadwrażliwości notowano u 9,9% pacjentów otrzymujących bozentan i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo.

3

 Ból głowy zgłaszało 11,5% pacjentów otrzymujących bozentan i 9,8% pacjentów otrzymujących placebo.

4

 Te rodzaje reakcji można również powiązać z chorobą podstawową.

5

 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów wystąpił u 13,2% pacjentów otrzymujących bozentan i 10,9% pacjentów otrzymujących placebo.

Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu notowano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym stosowaniu bozentanu u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Potwierdzają one znaczenie ścisłego przestrzegania comiesięcznego harmonogramu kontrolowania czynności wątroby podczas stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH (patrz punkt

4.4).

Dzieci i młodzież

Niekontrolowane badania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży ( BREATHE -3: n=19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], z zastosowaniem bozentanu w tabletkach powlekanych w dawce 2 mg/kg mc . dwa razy na dobę; czasem leczenia 12 tygodni) był zbliżony do obserwowanego w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP . W badaniu BREATHE -3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

Łączną analizą objęto wyniki niekontrolowanych badań u dzieci i młodzieży z TNP otrzymujących bozentan w tabletkach ulegających rozpadowi w dawce 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE

3/Rozszerzenie), obejmujących łącznie 100 dzieci otrzymujących bozentan w dawce 2 mg/kg mc . dwa razy na dobę (n=33), w dawce 2 mg/kg mc . trzy razy na dobę (n=31) lub w dawce 4 mg/kg mc . dwa razy na dobę (n=36). W chwili włączenia do badania 6 pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 2 lat, a 79 dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni).

Profil bezpieczeństwa w tej łącznej analizie danych z niekontrolowanych badań u dzieci i młodzieży był zbliżony do obserwowanego w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP . Wyjątkiem były zakażenia, które u dzieci występowały częściej niż u dorosłych (69,0% vs 41,3%). Różnica w częstości zakażeń może częściowo wynikać z dłuższego leczenia u dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z dorosłymi (mediana 17,4 tygodnia). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: zakażenie górnych dróg oddechowych (25%), (tętnicze) nadciśnienie płucne (20%), zapalenie nosa i gardła (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości działań niepożądanych między pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, choć dane te pochodzą tylko od 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci zaburzeń dotyczących wątroby oraz niedokrwistości i (lub) zmniejszenia stężenia hemoglobiny, występowały, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

W randomizowanym , kontrolowanym placebo badaniu z udziałem noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (FUTURE-4) łącznie 13 noworodków otrzymywało bozentan w tabletkach rozpuszczalnych, w dawce 2 mg/kg mc . dwa razy na dobę (8 pacjentom podawano placebo). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła w obu grupach, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10 dni) i 4 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących bozentan i placebo były, odpowiednio, niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (7 i 2 pacjentów), obrzęk uogólniony (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów).

Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby

W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie było bezobjawowe. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko notowano marskość i niewydolność wątroby.

Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić samoistnie podczas dalszego leczenia dawką podtrzymującą produktu Bosentan Sandoz GmbH lub po zmniejszeniu jego dawki, ale konieczne może być czasowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).

W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości > 3-krotnie od górnej granicy normy ( GGN ) notowano u 11,2% pacjentów otrzymujących bozentan w porównaniu z 2,4% pacjentów otrzymujących placebo. U 3,6% pacjentów otrzymujących bozentan i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo aktywność aminotransferaz zwiększała się do wartości > 8 x GGN . Wraz ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz zwiększało się stężenie bilirubiny (> 2 * GGN ) bez objawów zastoju żółci u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

Łączna analiza danych z niekontrolowanych badań obejmujących 100 dzieci z TNP (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) wykazała, że zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości > 3 x GGN obserwowano u 2% pacjentów.

W badaniu FUTURE-4, obejmującym 13 noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym otrzymujących bozentan w dawce 2 mg/kg mc . dwa razy na dobę przez okres do 10 dni (zakres 0,5-10 dni), nie stwierdzono podczas leczenia przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do wartości > 3 x GGN , ale odnotowano jeden przypadek zapalenia wątroby po 3 dniach od zakończenia stosowania bozentanu .

Hemoglobina

W kontrolowanych placebo badaniach z udziałem dorosłych zmniej szenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl odnotowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Łączna analiza danych z niekontrolowanych badań obejmujących 100 dzieci z TNP (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) wykazała, że zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl odnotowano u 10% pacjentów. Nie odnotowano zmniejszenia poniżej 8 g/dl.

W badaniu FUTURE-4 u 6 z 13 otrzymujących bozentan noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym stężenie hemoglobiny zmniejszyło się w trakcie leczenia od początkowych wartości w zakresie odniesieniowym do wartości poniżej dolnej granicy normy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Tętnicze nadciśnienie płucne

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

Dorośli

U dorosłych leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

Takie same zalecenia dotyczą wznowienia stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu dzieci z TNP w wieku od 1 do 15 lat było zwykle mniejsze niż u dorosłych i nie zwiększało się po zwiększeniu dawki bozentanu do wartości powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania prawdopodobnie nie przyniesie dodatkowej korzyści klinicznej.

Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca u dzieci z TNP w wieku od 1 roku wynosi 2 mg/kg mc ., rano i wieczorem.

U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (ang. persistent pulmonary hypertension of the newborn , PPHN ), nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Podanie dawek 2 mg/kg mc . dzieciom o masie ciała mniejszej niż 31 kg nie jest możliwe przy zastosowaniu tych produktów leczniczych. U takich pacjentów należy zastosować tabletki zawierające

bozentan w mniejszej mocy.

Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP

Jeśli nastąpi pogorszenie stanu klinicznego (np. skrócenie dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem sprzed leczenia) mimo stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH przez co najmniej 8 tygodni (w dawce docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednak niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH, mogą pozytywnie zareagować po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia.

W razie późnego pogorszenia stanu klinicznego mimo leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na dawkę produktu Bosentan Sandoz GmbH 125 mg dwa razy na dobę, wydolność wysiłkowa może się nieco poprawić po zwiększeniu dawki do 250 mg dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę zależność działania toksycznego na wątrobę od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przerwanie leczenia

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego odstawienia bozentanu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednak w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego na skutek potencjalnego nawrotu objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania bozentanu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie stanu pacjenta.

Jeśli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo, wprowadzając jednocześnie inne leczenie.

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców

Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu twardziny układowej.

Dorośli

Leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. Takie same zalecenia dotyczą wznowienia stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do 6 miesięcy (patrz punkt 5.1).

Należy regularnie weryfikować odpowiedź pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę toksyczne działanie bozentanu na wątrobę (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej

18 lat. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH u dzieci z tym schorzeniem.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu Bosentan Sandoz GmbH jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie (punkt patrz 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

U osób w wieku powyżej 65 lat modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Sposób stosowania

Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć popijając wodą.

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym. W razie pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć zmianę na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol ).

Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH można rozpocząć tylko wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mmHg .

Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.

Czynność wątroby

Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych [tzn. aminotransferazy asparaginianowej AspAT i (lub) alaninowej AlAT ] jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też wystąpić później podczas leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono. Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach (prowadzącego do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby) ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych, które są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj. ryfampicyna , glibenklamid i cyklosporyna A (patrz punkty 4.3 i 4.5), ale dane na ten temat są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenia w wypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT

Aktywność AlAT i AspAT - zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i < 5 x GGN : wyniki należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby. W razie potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o dalszym stosowaniu produktu Bosentan Sandoz GmbH (ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania (patrz punkt 4.2). Należy kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 5 i < 8 x GGN : wyniki należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby. W razie potwierdzenia należy przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8 x GGN : należy przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa.

Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami.

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane ze

stosowanie bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się

pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zgłaszano przypadki

niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas stosowania bozentanu i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży oraz działanie teratogenne obserwowane u zwierząt:

• nie wolno rozpoczynać stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego wykonanego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny;

• hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH;

• zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.

Dalsze informacje znajdują się w punktach 4.5 i 4.6.

Żylno-okluzyjna choroba płuc

Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej . Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc.

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ ENABLE 1 & 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo (n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w pierwszych 4-8 tygodniach leczenia bozentanem , co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie

płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką

niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe (patrz punkt 5.1). Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w pierwszych 4 dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem , należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na Bosentan Sandoz GmbH, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego , u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV.

Nadciśnienie płucne w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc ( POChP )

Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tygodniowym, niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym

związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie

wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu .

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie produktu Bosentan Sandoz GmbH i cyklosporyny A jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH z glibenklamidem , flukonazolem i ryfampicyną. Dalsze informacje znajdują się w punkcie 4.5.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym. W razie pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć zmianę na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol ).

Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH można rozpocząć tylko wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mmHg .

Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.

Czynność wątroby

Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych [tzn. aminotransferazy asparaginianowej AspAT i (lub) alaninowej AlAT ] jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też wystąpić później podczas leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono. Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach (prowadzącego do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby) ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych, które są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj. ryfampicyna , glibenklamid i cyklosporyna A (patrz punkty 4.3 i 4.5), ale dane na ten temat są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenia w wypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT

Aktywność AlAT i AspAT - zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i < 5 x GGN : wyniki należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby. W razie potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o dalszym stosowaniu produktu Bosentan Sandoz GmbH (ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania (patrz punkt 4.2). Należy kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 5 i < 8 x GGN : wyniki należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby. W razie potwierdzenia należy przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8 x GGN : należy przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa.

Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami.

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane ze

stosowanie bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się

pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zgłaszano przypadki

niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas stosowania bozentanu i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży oraz działanie teratogenne obserwowane u zwierząt:

• nie wolno rozpoczynać stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego wykonanego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny;

• hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH;

• zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.

Dalsze informacje znajdują się w punktach 4.5 i 4.6.

Żylno-okluzyjna choroba płuc

Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej . Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc.

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ ENABLE 1 & 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo (n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w pierwszych 4-8 tygodniach leczenia bozentanem , co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie

płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką

niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem Bosentan Sandoz GmbH.

Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe (patrz punkt 5.1). Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w pierwszych 4 dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie produktem Bosentan Sandoz GmbH rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem , należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na Bosentan Sandoz GmbH, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego , u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV.

Nadciśnienie płucne w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc ( POChP )

Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tygodniowym, niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym

związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie

wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu .

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie produktu Bosentan Sandoz GmbH i cyklosporyny A jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan Sandoz GmbH z glibenklamidem , flukonazolem i ryfampicyną. Dalsze informacje znajdują się w punkcie 4.5.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Bosentan Sandoz GmbH zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9 (patrz punkt 4.5).