SIMVAHEXAL

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna SimvaHEXAL 10: 95,2 mg laktozy jednowodnej

SimvaHEXAL 20: 190 mg laktozy jednowodnej

SimvaHEXAL 40: 381 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, inhibitorów proteazy HIV [tj. nelfinawir], erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu, patrz punkt 4.5).

Częstość działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu symwastatyny na rynek, uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów.

W badaniu HPS odnotowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz mialgię i zwiększoną aktywność aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S zanotowano wszystkie wymienione niżej działania niepożądane. Przypadki, gdy działania niepożądane związane z zastosowaniem symwastatyny występowały rzadziej lub z częstością zbliżoną do grupy placebo, a raporty ze zgłoszeń spontanicznych podawały podobny związek przyczynowy, zakwalifikowano jako „rzadkie”.

W badaniu HPS obejmującym 20 536 pacjentów, którym podawano symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (n=10 269) lub placebo (n=10 267), profile bezpieczeństwa w obu grupach uzyskiwane w ciągu około 5 lat trwania badania były porównywalne. Ilość przypadków przerwania leczenia, spowodowanego wystąpieniem działań niepożądanych, była porównywalna (4,8% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu z 5,1% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg była mniejsza niż 0,1%.

Zwiększona aktywność aminotransferaz (> 3 x GGN, potwierdzona powtórnym badaniem) występowała u 0,21% (n=21) pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu z 0,09% (n=9) pacjentów otrzymujących placebo.

Częstość działań niepożądanych została uszeregowana następująco: bardzo często (> 1/10), często (≥1/100, < 1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność

Częstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa

Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcie, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby i (lub) żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej

(patrz punkt 4.4), ból mięśni, kurcze mięśni

* W badaniu klinicznym miopatia występowała często u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce dobowej 80 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 20 mg/dobę (1,0% vs 0,02%). Częstość nieznana: choroba ścięgna, niekiedy powikłana jego zerwaniem

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: zaburzenia wzwodu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia

W rzadkich przypadkach opisywano zespół rzekomejnadwrażliwości z towarzyszącymi mu objawami: obrzękiem naczyniowym, zespołem toczniopodobnym, polimialgiąreumatyczną, zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem naczyń, małopłytkowością, eozynofilią, przyspieszonym OB, zapaleniem stawów i bólami stawów, pokrzywką, nadwrażliwością na światło, gorączką, zaczerwienieniem skóry, dusznością i złym samopoczuciem.

Badania diagnostyczne

Rzadko: zwiększona aktywność aminotransferaz (alaninowej AlAT, asparaginianowej AspAT, gamma-glutamylotransferazy γ-GT) w surowicy (patrz punkt 4.4 „Działanie na wątrobę”), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej i kinazy kreatynowej CK (patrz punkt 4.4).

Następujące dodatkowe zdarzenia niepożądane opisywano podczas stosowania niektórych statyn:   zaburzenia snu, w tym koszmary senne

  utrata pamięci

  zaburzenia funkcji seksualnych

  cukrzyca (jej częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka, tj. stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, wartość BMI> 30kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)

W trwającym 48 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie rozwoju co najmniej

2 w skali Tannera i dziewczęta po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) w wieku od 10 do

17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (n=175) bezpieczeństwo stosowania i profil tolerancji w grupie leczonej symwastatyną były zasadniczo podobne do notowanej w grupie otrzymującej placebo. Nie jest znany długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Obecnie nie są dostępne wystarczające dane po jednym roku leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zakres dawek doustnych wynosi od 5 do 80 mg na dobę jednorazowo, wieczorem.

W razie konieczności dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnej pojedynczej dawki dobowej 80 mg przyjmowanej wieczorem.

Dawkę 80 mg zaleca się tylko dorosłym pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie uzyskano celów terapeutycznych stosując mniejsze dawki i u których oczekuje się przewagi korzyści z leczenia nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.4).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową i kontynuować ją w okresie leczenia symwastatyną. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 10 do 20 mg na dobę, przyjmowana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%), dawka początkowa może wynosić od 20 do 40 mg na dobę w dawce jednorazowej przyjmowanej wieczorem. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać według zasad opisanych powyżej.

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych zalecana dawka symwastatyny wynosi 40 mg na dobę w jednorazowej dawce wieczorem lub 80 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych: 20 mg rano, 20 mg w porze obiadowej i 40 mg wieczorem. W tej grupie pacjentów symwastatynę należy stosować jako leczenie uzupełniające jednocześnie z innymi metodami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. aferezą LDL) lub wtedy, gdy metody te są niedostępne.

Zapobieganie chorobom serca i naczyń

U pacjentów z dużym ryzykiem choroby wieńcowej serca (ang. CHD) z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii zazwyczaj stosuje się od 20 do 40 mg symwastatyny na dobę w pojedynczej dawce przyjmowanej wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy postępować według zasad opisanych powyżej.

Leczenie skojarzone

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy przyjmować na dwie godziny przed przyjęciem leku wiążącego kwasy żółciowe lub po upływie co najmniej czterech godzin po jego podaniu.

U pacjentów otrzymujących cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl lub inne fibraty (poza fenofibratem), dawka jednocześnie podawanej symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. U pacjentów przyjmujących amiodaron lub werapamil dawka jednocześnie stosowanej symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. U pacjentów przyjmujących diltiazem lub amlodypinę dawka jednocześnie stosowanej symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę. Patrz punkty 4.4 i 4.5.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć stosowanie dawki dobowej większej niż 10 mg i w razie konieczności wprowadzać ją ostrożnie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie rozwoju co najmniej 2 wg skali Tannera i dziewczęta po upływie co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki, w wieku od 10 do 17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę, wieczorem. Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę niskocholesterolową przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i kontynuować ją w trakcie leczenia.

Zalecany zakres dawek wynosi od 10 do 40 mg/dobę, a zalecana dawka maksymalna 40 mg/dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4-tygodniowych.

Doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem pokwitania jest ograniczone.

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), 10-krotnie przekraczającej górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii zwiększa się przy dużej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentów leczonych było symwastatyną, 24 747 osób (co stanowi około 60%) włączonych do badań z okresem obserwacji trwającym średnio (mediana) co najmniej 4 lata, częstość miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawki dobowej, odpowiednio, 20 mg, 40 mg i 80 mg. W badaniach tych pacjentów ściśle monitorowano i wykluczono pewne produkty lecznicze, które mogą wchodzić w interakcje z symwastatyną.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 80 mg (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowy przypadków miopatii miało miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość miopatii w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1% (patrz punkt 4.8).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyniku. Jeśli aktywność CK znacząco przewyższa wartości uznane za prawidłowe (ponad 5 razy), pomiar należy powtórzyć po upływie 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyniku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub są w trakcie zwiększania jej dawki, należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu wyznaczenia referencyjnej aktywności wyjściowej, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK u następujących pacjentów:

• w podeszłym wieku (powyżej 65 lat),

• płci żeńskiej,

• z zaburzoną czynnością nerek,

• z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy,

• z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym),

• u których podanie statyn lub fibratów spowodowało wystąpienie działań niepożądanych ze strony mięśni, • nadużywających alkoholu.

W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka terapii do możliwych korzyści. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK ponad

5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe.

Podczas leczenia

Jeśli u pacjenta leczonego statynami wystąpi ból, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność enzymu (przy braku intensywnego wysiłku) jest znacznie zwiększona (> 5 x GGN). Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku, gdy objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet jeśli aktywność CK jest < 5 x GGN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać.

Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną. Zaleca się wtedy zastosowanie najmniejszej dawki preparatu i staranne kontrolowanie stanu zdrowia pacjenta.

Szybszy rozwój miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do

80 mg. Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, gdyż mogą one służyć rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak gwarancji, że taka kontrola zapobiegnie rozwojowi miopatii.

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanego interakcjami z lekami (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (takich, jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), nefazodon), a także gemfibrozylu, cyklosporyny i danazolu (patrz punkt 4.2).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania dużych dawek symwastatyny i innych fibratów, amiodaronu lub werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko jest zwiększone podczas skojarzonego stosowania diltiazemu lub amlodypiny i symwastatyny w dawce 80 mg (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5).

Z tego względu jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, stosowanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Ponadto zaleca się ostrożność podczas skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Nie należy stosować symwastatyny w dawce większej niż 10 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę, danazol lub gemfibrozyl. Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny i gemfibrozylu, jeśli korzyść takiego połączenia nie przeważa nad zagrożeniami. Należy starannie rozważyć korzyść ze skojarzonego leczenia symwastatyną w dawce 10 mg na dobę z innymi fibratami (poza fenofibratem), cyklosporyną lub danazolem, w stosunku do ryzyka wynikającego z takiego skojarzenia (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie fenofibratu i symwastatyny, gdyż każdy z tych produktów stosowany w monoterapii może powodować miopatię.

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę i amiodaronu lub werapamilu, chyba że kliniczne korzyści mogą przewyższyć zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę i diltiazemu lub amlodypiny, chyba że kliniczne korzyści mogą przewyższać zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę), a każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię.

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi zawierającymi niacynę, powinni uważnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko, a także ściśle kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy: ból, tkliwość lub osłabienie mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

Na podstawie cząstkowej analizy wyników trwającego jeszcze badania klinicznego niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo stwierdził większą od oczekiwanej częstość miopatii u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg oraz kwas nikotynowy/laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u takich pacjentów symwastatyny (zwłaszcza w dawce 40 mg lub większej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę. Ponieważ ryzyko miopatii jest zależne od dawki statyny, nie zaleca się stosowania symwastatyny w dawce 80 mg razem z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi ją zawierającymi u pacjentów tej grupy etnicznej. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko miopatii dotyczy także innych pacjentów ras azjatyckich leczonych symwastatyną razem z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi zawierającymi niacynę.

Jeśli stosowanie symwastatyny w skojarzeniu z kwasem fusydowym jest konieczne, pacjentów należy ściśle obserwować (patrz punkt 4.5). Można rozważyć czasowe przerwanie leczenia symwastatyną.

Cukrzyca

Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Działanie na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do > 3 x GGN). Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których dawkę zwiększa się do 80 mg, należy wykonać dodatkowe badanie przed zwiększeniem dawki leku, po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Należy u nich niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do wzrostu, zwłaszcza jeśli osiągnie wartość 3 x GGN i będzie się utrzymywać, symwastatynę należy odstawić.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.

Podobnie jak w przypadku innych leków zmniejszających stężenie lipidów, leczenie symwastatyną powodowało umiarkowane (< 3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn (w tym symwastatyny) opisywano przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u młodocianych chłopców (faza rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera) oraz u dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną i pacjentów otrzymujących placebo był zasadniczo podobny. Nie badano stosowania dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym badaniu z ograniczoną kontrolą nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój lub dojrzewanie płciowe młodzieży obu płci ani wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dziewczętom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodni u pacjentów w wieku poniżej 18 lat oraz nieznany jest u nich długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem pokwitania ani u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.

Substancja pomocnicza

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), 10-krotnie przekraczającej górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii zwiększa się przy dużej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentów leczonych było symwastatyną, 24 747 osób (co stanowi około 60%) włączonych do badań z okresem obserwacji trwającym średnio (mediana) co najmniej 4 lata, częstość miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawki dobowej, odpowiednio, 20 mg, 40 mg i 80 mg. W badaniach tych pacjentów ściśle monitorowano i wykluczono pewne produkty lecznicze, które mogą wchodzić w interakcje z symwastatyną.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 80 mg (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowy przypadków miopatii miało miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość miopatii w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1% (patrz punkt 4.8).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyniku. Jeśli aktywność CK znacząco przewyższa wartości uznane za prawidłowe (ponad 5 razy), pomiar należy powtórzyć po upływie 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyniku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub są w trakcie zwiększania jej dawki, należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu wyznaczenia referencyjnej aktywności wyjściowej, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK u następujących pacjentów:

• w podeszłym wieku (powyżej 65 lat),

• płci żeńskiej,

• z zaburzoną czynnością nerek,

• z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy,

• z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym),

• u których podanie statyn lub fibratów spowodowało wystąpienie działań niepożądanych ze strony mięśni, • nadużywających alkoholu.

W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka terapii do możliwych korzyści. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK ponad

5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe.

Podczas leczenia

Jeśli u pacjenta leczonego statynami wystąpi ból, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność enzymu (przy braku intensywnego wysiłku) jest znacznie zwiększona (> 5 x GGN). Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku, gdy objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet jeśli aktywność CK jest < 5 x GGN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać.

Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną. Zaleca się wtedy zastosowanie najmniejszej dawki preparatu i staranne kontrolowanie stanu zdrowia pacjenta.

Szybszy rozwój miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do

80 mg. Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, gdyż mogą one służyć rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak gwarancji, że taka kontrola zapobiegnie rozwojowi miopatii.

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanego interakcjami z lekami (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (takich, jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), nefazodon), a także gemfibrozylu, cyklosporyny i danazolu (patrz punkt 4.2).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania dużych dawek symwastatyny i innych fibratów, amiodaronu lub werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko jest zwiększone podczas skojarzonego stosowania diltiazemu lub amlodypiny i symwastatyny w dawce 80 mg (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5).

Z tego względu jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, stosowanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Ponadto zaleca się ostrożność podczas skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Nie należy stosować symwastatyny w dawce większej niż 10 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę, danazol lub gemfibrozyl. Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny i gemfibrozylu, jeśli korzyść takiego połączenia nie przeważa nad zagrożeniami. Należy starannie rozważyć korzyść ze skojarzonego leczenia symwastatyną w dawce 10 mg na dobę z innymi fibratami (poza fenofibratem), cyklosporyną lub danazolem, w stosunku do ryzyka wynikającego z takiego skojarzenia (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie fenofibratu i symwastatyny, gdyż każdy z tych produktów stosowany w monoterapii może powodować miopatię.

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę i amiodaronu lub werapamilu, chyba że kliniczne korzyści mogą przewyższyć zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę i diltiazemu lub amlodypiny, chyba że kliniczne korzyści mogą przewyższać zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę), a każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię.

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi zawierającymi niacynę, powinni uważnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko, a także ściśle kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy: ból, tkliwość lub osłabienie mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

Na podstawie cząstkowej analizy wyników trwającego jeszcze badania klinicznego niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo stwierdził większą od oczekiwanej częstość miopatii u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg oraz kwas nikotynowy/laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u takich pacjentów symwastatyny (zwłaszcza w dawce 40 mg lub większej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę. Ponieważ ryzyko miopatii jest zależne od dawki statyny, nie zaleca się stosowania symwastatyny w dawce 80 mg razem z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi ją zawierającymi u pacjentów tej grupy etnicznej. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko miopatii dotyczy także innych pacjentów ras azjatyckich leczonych symwastatyną razem z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi zawierającymi niacynę.

Jeśli stosowanie symwastatyny w skojarzeniu z kwasem fusydowym jest konieczne, pacjentów należy ściśle obserwować (patrz punkt 4.5). Można rozważyć czasowe przerwanie leczenia symwastatyną.

Cukrzyca

Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Działanie na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do > 3 x GGN). Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których dawkę zwiększa się do 80 mg, należy wykonać dodatkowe badanie przed zwiększeniem dawki leku, po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Należy u nich niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do wzrostu, zwłaszcza jeśli osiągnie wartość 3 x GGN i będzie się utrzymywać, symwastatynę należy odstawić.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.

Podobnie jak w przypadku innych leków zmniejszających stężenie lipidów, leczenie symwastatyną powodowało umiarkowane (< 3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn (w tym symwastatyny) opisywano przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u młodocianych chłopców (faza rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera) oraz u dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną i pacjentów otrzymujących placebo był zasadniczo podobny. Nie badano stosowania dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym badaniu z ograniczoną kontrolą nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój lub dojrzewanie płciowe młodzieży obu płci ani wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dziewczętom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodni u pacjentów w wieku poniżej 18 lat oraz nieznany jest u nich długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem pokwitania ani u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.

Substancja pomocnicza

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.