RAMLADIO

5 mg + 5 mg: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu ( Ramiprilum ) i 5 mg amlodypiny ( Amodipinum ) (w postaci amlodypiny bezylanu ).

5 mg + 10 mg: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu ( Ramiprilum ) i 10 mg amlodypiny ( Amodipinum ) (w postaci amlodypiny bezylanu ).

10 mg + 5 mg: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu ( Ramiprilum ) i 5 mg amlodypiny ( Amodipinum ) (w postaci amlodypiny bezylanu ).

10 mg + 10 mg: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu ( Ramiprilum ) i 10 mg amlodypiny ( Amodipinum ) (w postaci amlodypiny bezylanu ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Związane z ramiprylem :

-obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II); - pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5);

-istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki;

-drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

-pacjenci z niedociśnieniem tętniczym lub w stanie niestabilnym hemodynamicznie ;

-jednoczesne z stosowanie z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min/1,73 m ² ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Związane z amlodypiną:

-ciężkie niedociśnienie tętnicze;

-wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);

-zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia);

- hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

Związane z produktem leczniczym Ramladio :

-wymienione powyżej przeciwskazania związane z poszczególnymi substancjami czynnymi dotyczą również produktu złożonego zawierającego ramipryl i amlodypinę;

-nadwrażliwość na substancje czynne, inny inhibitor konwertazy angiotensyny ( ACE ), pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel i reakcje z powodu niedociśnienia. Ciężkie działania niepożądane obejmują udar, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemię, zaburzenie czynności nerek i wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenię/agranulocytozę.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem należą: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane obserwowano podczas niezależnego leczenia ramiprylem i amlodypiną.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Ramipryl	Amlodypina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia
	Rzadko	Zmniejszenie liczby krwinek białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi
	Bardzo rzadko		Leukopenia, małopłytkowość
	Nieznana	Zahamowanie czynności szpiku kostnego, pancytopenia , niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko		Reakcje alergiczne
	Nieznana	Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana	Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego ( SIADH )
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zwiększenie stężenia potasu we krwi
	Niezbyt często	Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu
	Bardzo rzadko		Hiperglikemia
	Nieznana	Zmniejszenie stężenia sodu we krwi
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Obniżony nastrój, niepokój, zdenerwowanie, niepokój ruchowy, zaburzenia snu w tym senność	Bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój), depresja
	Rzadko	Stan splątania	Dezorientacja
	Nieznana	Zaburzenia uwagi
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia	Senność, zawroty głowy pochodzenia

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Ramipryl	Amlodypina
		ośrodkowego	ośrodkowego, ból głowy (szczególnie na początku leczenia)
	Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parastezja, brak smaku, zaburzenia smaku	Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezja
	Rzadko	Drżenie, zaburzenia równowagi
	Bardzo rzadko		Hipertonia, neuropatia obwodowa
	Nieznana	Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, omamy węchowe	Zespół pozapiramidowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie	Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)
	Rzadko	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często		Szum uszny
	Rzadko	Zaburzenia słuchu, szum uszny
Zaburzenia serca	Często		Kołatanie serca
	Niezbyt często	Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe	Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)
	Bardzo rzadko		Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne , omdlenie	Nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy
	Niezbyt często	Nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy	Niedociśnienie tętnicze
	Rzadko	Zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja , zapalenie naczyń
	Bardzo rzadko		Zapalenie naczyń krwionośnych
	Nieznana	Objaw Raynauda
Zaburzenia układu oddechowego, klatki	Często	Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli,	Duszność

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Ramipryl	Amlodypina
piersiowej i śródpiersia		zapalenie zatok przynosowych, duszność
	Niezbyt często	Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa	Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty	Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień ( w tym biegunka i zaparcie)
	Niezbyt często	Zapalenie trzustki (zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zgonów u pacjentów leczonych inhibitorami ACE ), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej	Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej
	Rzadko	Zapalenie języka
	Bardzo rzadko		Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł
	Nieznana	Aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej
	Rzadko	Żółtaczka cholestatyczna , uszkodzenie hepatocytów
	Bardzo rzadko		Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*
	Nieznana	Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne lub cytolityczne (bardzo rzadko zakończone zgonem)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, szczególnie plamkowo-grudkowa
	Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy - niedrożność dróg oddechowych w wyniku	Łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierna potliwość,

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Ramipryl	Amlodypina
		naczynioruchowego może w wyjątkowych przypadkach doprowadzić do zgonu; świąd, nadmierna potliwość	świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka
	Rzadko	Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielenie paznokcia od łożyska
	Bardzo rzadko	Reakcja nadwrażliwości na światło	Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół StevensaJohnsona , obrzęk Quinckego , nadwrażliwość na światło
	Nieznana	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół StevensaJohnsona , rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, liszajowata lub podobna do pęcherzycy wysypka na skórze lub błonach śluzowych, łysienie
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni, ból mięśni	Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni
	Niezbyt często	Ból stawów	Ból stawów, ból mięśni, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie wcześniej występującego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, częste oddawanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Przemijająca impotencja, zmniejszenie libido	Impotencja, ginekomastia
	Nieznana	Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często		Obrzęk
	Często	Ból w klatce piersiowej, zmęczenie	Zmęczenie, osłabienie
	Niezbyt często	Gorączka	Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Ramipryl	Amlodypina
	Rzadko	Osłabienie
Badania diagnostyczne	Niezbyt często		Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała

* W większości przypadków odpowiadające cholestazie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem 

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych 

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Zalecana dawka dobowa to jedna kapsułka o określonej mocy.

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem złożonym Ramladio , ciśnienie tętnicze musi być odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego podawania poszczególnych substancji czynnych w ustalonej dawce. Dawkę produktu leczniczego Ramladio należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych, przyjmowanych w momencie rozpoczęcia podawania produktu złożonego.

Jeśli konieczna okaże się zmiana dawki, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

U pacjentów leczonych lekami moczopędnymi zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) elektrolitów. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Aby określić optymalną dawkę początkową i podtrzymującą u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dawkę ramiprylu i amlodypiny należy dostosowywać oddzielnie.

W czasie leczenia produktem leczniczym Ramladio należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ramladio , a wchodzące w jego skład substancje czynne podawać w odpowiednio dostosowanych dawkach.

Dobową dawkę ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy określić na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

-jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg;

-jeśli kirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg;

-jeśli kirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa ramiprylu to 5 mg;

-pacjenci poddawani hemodializoterapii : ramipryl ulega dializie tylko w niewielkim stopniu; dawka początkowa to 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa to 5 mg; produkt leczniczy należy podać kilka godzin po zakończeniu dializy.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki amlodypiny . Amlodypina nie jest usuwana z organizmu za pomocą dializy. Należy ją stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja amlodypiny może być przedłużona. Nie ustalono dokładnego dawkowania amlodypiny , dlatego produkt leczniczy należy stosować u tych pacjentów ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Otrzymanie dawki 2,5 mg ramiprylu nie jest możliwe za pomocą tego produktu leczniczego.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się zwykle zalecane dawki amlodypiny , jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2).

Należy zastosować mniejszą dawkę początkową ramiprylu i bardziej stopniowo zwiększać dawkę ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramladio u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i pacjentów wyniszczonych.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramladio u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób podawania Podanie doustne.

Kapsułki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, codziennie o tej samej porze. Produkt leczniczy

Ramladio można przyjmować niezależnie od posiłków. Kapsułek nie należy żuć ani kruszyć. Kapsułek nie należy popijać sokiem grejpfrutowym.

Wszystkie wymienione poniżej ostrzeżenia dla poszczególnych substancji czynnych dotyczą również produktu złożonego zawierającego ramipryl i amlodypinę.

Związane z ramiprylem :

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE takimi jak ramipryl lub antagonistami receptora angiotensyny II ( AIIRA ) podczas ciąży. Jeśli podawanie inhibitorów ACE lub AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leki przeciwnadciśnieniowe na leki o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE lub AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli jest to konieczne, zastosować inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

- Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, z koniecznością zastosowania nadzoru medycznego z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

-z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

-z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

-z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej),

-z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką,

-z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne),

-z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

-poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy uważnie rozważyć takie postepowanie z powodu ryzyka przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron ( RAA )

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny ( ACE ), antagonistów receptora angiotensyny II ( AIIRA ) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE , antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

-Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.

-Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego.

Rozpoczynanie leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli jest to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl , należy odstawić na dzień przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy oceniać czynność nerek oraz dostosowywać dawkę ramiprylu , zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , opisywano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). 

Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać.

Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE . Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu .

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , obserwowano hiperkaliemię. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolnością nerek, wiek powyżej 70 lat, niewyrównana cukrzyca, przyjmowanie soli potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas i innych leków zwiększających stężenie potasu w osoczu, a także współistniejące zaburzenia, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca lub kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych leków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego ( SIADH ) i związaną z tym hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku oraz innych pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiponatremii.

Neutropenia /agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu stwierdzenia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE , ramipryl może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie na skutek częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE .

Związane z amlodypiną:

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według NYHA ), zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, a wartości AUC zwiększeniu. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od mniejszej zalecanej dawki dobowej, zachowując ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy powoli dostosowywać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zalecanych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Wszystkie wymienione poniżej ostrzeżenia dla poszczególnych substancji czynnych dotyczą również produktu złożonego zawierającego ramipryl i amlodypinę.

Związane z ramiprylem :

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE takimi jak ramipryl lub antagonistami receptora angiotensyny II ( AIIRA ) podczas ciąży. Jeśli podawanie inhibitorów ACE lub AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leki przeciwnadciśnieniowe na leki o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE lub AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli jest to konieczne, zastosować inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

- Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, z koniecznością zastosowania nadzoru medycznego z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

-z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

-z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

-z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej),

-z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką,

-z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne),

-z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

-poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy uważnie rozważyć takie postepowanie z powodu ryzyka przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron ( RAA )

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny ( ACE ), antagonistów receptora angiotensyny II ( AIIRA ) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE , antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

-Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.

-Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego.

Rozpoczynanie leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli jest to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl , należy odstawić na dzień przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy oceniać czynność nerek oraz dostosowywać dawkę ramiprylu , zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , opisywano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). 

Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać.

Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE . Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu .

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , obserwowano hiperkaliemię. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolnością nerek, wiek powyżej 70 lat, niewyrównana cukrzyca, przyjmowanie soli potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas i innych leków zwiększających stężenie potasu w osoczu, a także współistniejące zaburzenia, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca lub kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych leków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego ( SIADH ) i związaną z tym hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku oraz innych pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiponatremii.

Neutropenia /agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu stwierdzenia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE , ramipryl może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie na skutek częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE .

Związane z amlodypiną:

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według NYHA ), zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, a wartości AUC zwiększeniu. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od mniejszej zalecanej dawki dobowej, zachowując ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy powoli dostosowywać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zalecanych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.