Podczas stosowania preparatu mogą wystąpić interakcje z różnymi lekami:
• leki przeciwzakrzepowe – fenobarbital pobudza wątrobowe enzymy mikrosomalne, co powoduje zwiększony metabolizm; fenobarbital zmniejsza stężenie dikumarolu w osoczu krwi, osłabiając działanie przeciwzakrzepowe. Może być konieczne określenie czasu protrombinowego i dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Może wystąpić krwawienie po odstawieniu produktu.
• kortykosteroidy – fenobarbital może zwiększać metabolizm kortykosteroidów, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia wątrobowych enzymów mikrosomalnych; zmniejsza skuteczność działania kortykosteroidów;
• gryzeofulwina – fenobarbital zmniejsza wchłanianie doustnie podanej gryzeofulwiny, zmniejszając w ten sposób jej stężenie we krwi. Pomimo, że wpływ mniejszego stężenia gryzeofulwiny we krwi na jej działanie terapeutyczne nie został ustalony, należy unikać jednoczesnego stosowania tych substancji;
• doksycyklina – fenobarbital zmniejsza okres półtrwania doksycykliny;
• fenytoina, kwas walproinowy, sól sodowa kwasu walproinowego – wpływ fenobarbitalu na metabolizm fenytoiny może być różny, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania obu leków należy częściej oznaczać ich stężenie we krwi; kwas walproinowy i jego sól sodowa zmniejszają metabolizm fenobarbitalu;
• alkohol i leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego np. z grupy benzodiazepin – ich jednoczesne stosowanie z fenobarbitalem może spowodować dodatkowe działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, zwiększają one lub przedłużają działanie hamujące fenobarbitalu na ośrodkowy układ nerwowy;
• inhibitory monoaminooksydazy – przedłużają działanie hamujące fenobarbitalu na OUN, prawdopodobnie ze względu na hamowanie jego metabolizmu;
• doustne leki antykoncepcyjne zawierające estrogen – może być zmniejszona ich skuteczność ze względu na przyspieszony metabolizm estrogenu, zaleca się stosowanie niehormonalnych metod kontroli urodzeń;
• chloramfenikol, kortykotropina, cyklosporyna, dakarbazyna, metronidazol, chinidyna oraz glikozydy naparstnicy – może być wymagane dostosowanie dawki z powodu indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych, zwiększających metabolizm tych leków;
• leki znieczulające stosowane po długotrwałym użyciu barbituranów- halotan, enfluran lub metoksyfluran – może być zwiększany metabolizm tych anestetyków, co prowadzi do zwiększonego ryzyka działania toksycznego na wątrobę;
• leki przeciwdrgawkowe - hydantoina – możliwość wystąpienia różnych nieprzewidzianych skutków związanych z metabolizmem tych leków – zalecane jest ścisłe monitorowanie ich stężenia we krwi;
• leki przeciwdrgawkowe – pochodne kwasu bursztynowego lub karbamazepina – fenobarbital może zwiększać ich metabolizm, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych leków w surowicy krwi – zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia tych leków w surowicy krwi;
• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – z powodu zwiększonego metabolizmu, spowodowanego indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych, może wystąpić zmniejszone działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych;
• blokery kanału wapniowego – zaleca się ostrożność w określaniu dawki tych środków, ponieważ skojarzenie tych leków z barbituranami może skutkować nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi;
• inhibitory anhydrazy węglanowej – zaleca się monitorowanie pacjentów w celu rozpoznania wczesnych objawów osteopenii i odstawienia tych leków, ponieważ barbiturany w skojarzeniu z inhibitorami zwiększają ryzyko wystąpienia osteopenii;
• cyklofosfamid – fenobarbital może indukować metabolizm cyklofosfamidu, co zwiększa powstawanie alkilujących metabolitów cyklofosfamidu;
• dizopiramid – fenobarbital może zmniejszyć stężenie tego leku w surowicy krwi do poziomu nieefektywnego, dlatego niezbędne jest monitorowanie stężenia tego leku w surowicy krwi;
• fenoprofen – fenobarbital może zmniejszyć okres półtrwania w fazie eliminacji tego leku prawdopodobnie z powodu zwiększonego metabolizmu. Zalecane jest dostosowanie dawki fenoprofenu;
• guanetydyna lub guanadrel – jednoczesne stosowanie z fenobarbitalem może powodować niedociśnienie ortostatyczne;
• haloperydol – może zmniejszyć się znacznie stężenie leku w surowicy krwi, może być konieczne dostosowanie dawki;
• ketamina – stosowanie ketaminy w dużych dawkach lub szybkie jej podanie zwiększa ryzyko wystąpienia niedociśnienia i (lub) depresji oddechowej;
• leki powodujące hipotermię – może zwiększyć się ryzyko wystąpienia hipotermii w przypadku jednoczesnego stosowania dużych dawek barbituranów lub ostrego przedawkowania;
• leukoworyna – duże dawki mogą przeciwdziałać przeciwdrgawkowym właściwościom fenobarbitalu;
• lewotyroksyna – fenobarbital może zwiększać rozkład leku w wątrobie, co prowadzi do konieczności zwiększenia dawki;
• loksapina, fenotiazyny, tioksanteny, maprotylina – leki te mogą obniżać próg drgawkowy;
• meksyletyna – fenobarbital powoduje zmniejszenie stężenia tego leku w surowicy krwi, należy monitorować stężenie meksyletyny w celu zapewnienia skuteczności działania;
• fenylbutazon – może zmniejszać działanie barbituranów, zwiększając ich metabolizm na drodze indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Barbiturany mogą także zwiększać metabolizm fenylbutazonu i zmniejszać jego okres półtrwania;
• prymidon – jest metabolizowany do fenobarbitalu, może zmieniać przeciwpadaczkowe działanie barbituranów i zwiększać działanie uspokajające. Może być niezbędne zmniejszenie dawki prymidonu;
• ryfampicyna – może być niezbędna zmiana dawkowania;
• witamina D – fenobarbital może zmniejszać jej działanie ze względu na jej przyspieszony metabolizm. Długotrwałe leczenie fenobarbitalem może wymagać uzupełniania niedoboru witaminy D;
• ksantyny, np. aminofilina, kofeina, teofilina – barbiturany, a w szczególności fenobarbital, mogą zwiększać metabolizm ksantyn. Ksantyny mogą antagonizować nasenne działanie barbituranów.