Wpływ innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białek transportowych, np. transportera OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka wystąpienia miopatii. To ryzyko może być także zwiększone podczas skojarzonego podawania atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą indukować miopatię, jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 powoduje znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz specyficzne informacje poniżej). Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, posokonazolu oraz inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, azatanawiru, indawiru, darunawiru i podobnych). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych i atorwastatyny, należy rozważyć podanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny oraz zleca się prowadzenie właściwego monitorowania klinicznego tych pacjentów (patrz Tabela 1). Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii zaobserwowano podczas skojarzonego podawania erytromycyny i statyn. Nie przeprowadzono badań interakcji oceniających działanie amiodaronu lub werapamilu na stężenie atorwastatyny. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, i podawane z atorwastatyną mogą powodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć podanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny oraz zleca się prowadzenie właściwego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Po rozpoczęciu leczenia oraz w trakcie dostosowywania dawki inhibitora zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie produktów indukujących cytochrom P450 3A4 (np. efewirenz, ryfampicyna, dziurawiec) i atorwastatyny może powodować zmienne zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 i hamowanie transportera pobierania hepatocytów OATP1B1), nie jest zalecane jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny było powiązane ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Niemniej jednak, działanie ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znane i, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy uważnie obserwować pacjentów w celu oceny skuteczności leczenia. Inhibitory transportu białek Inhibitory transportu białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ustrojową ekspozycję na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie wiadomo, jak wpływa zahamowanie transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów, należy rozważyć możliwość podania mniejszej dawki oraz zaleca się prowadzenie właściwego monitorowania skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl i pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może czasem powodować wystąpienie incydentów mięśniowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko miopatii indukowanej przez atorwastatynę jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny, która pozwoli osiągnąć cel terapeutyczny, i należy właściwie kontrolować pacjentów (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem zaburzeń mięśniowych, w tym rabdomiolizy. W związku z tym, w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny ryzyko wystąpienia tych incydentów może być zwiększone. Zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ulegało zmniejszeniu (o mniej więcej 25%), jeśli kolestypol był podawany razem z produktem Atorvastatin STADA. Jednakże działanie hipolipemizujące było większe, jeśli Atorvastatin STADA i kolestypol były podawane razem, niż kiedy podawano je osobno. Kwas fusydowy Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy atorwastatyną i kwasem fusydowym. Podobnie jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie zaburzeń mięśniowych, w tym rabdomiolizy, jeśli atorwastatyna była podawana razem z kwasem fusydowym. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Należy uważnie obserwować pacjentów i właściwe może być czasowe przerwanie podawania atorwastatyny. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze Digoksyna Wielokrotne, jednoczesne podawanie digoksyny i 10 mg atorwastatyny powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Należy uważnie obserwować pacjentów leczonych digoksyną. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie produktu Atorvastatin STADA i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu. Warfaryna W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów otrzymujących leczenie warfaryną przez długi czas, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie zmniejszenie, o mniej więcej 1,7 sekundy, czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni leczenia, a wartość ta powracała do normy w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż zgłaszano tylko bardzo rzadko przypadki interakcji z lekiem przeciwzakrzepowym o znaczeniu klinicznym, przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny, należy oznaczyć czas protrombinowy oraz na początku leczenia wystarczająco często wykonywać to badanie w celu zapewnienia, czy nie występują znaczące zmiany czasu protrombinowego. Jeśli zostanie udokumentowane, że czas protrombinowy jest stabilny, zalecane jest dalsze monitorowanie czasu protrombinowego w odstępach właściwych dla pacjentów leczonych lekami p przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny. W przypadku zmiany dawki lub przerwania leczenia atorwastatyną należy powtórzyć taką samą procedurę postępowania. Leczenie atorwastatyną nie jest powiązane z występowaniem krwawienia lub zmianami wartości czasu protrombinowego, jeśli pacjenci nie przyjmują antykoagulantów. Tabela 1: Wpływ jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny Jednocześnie podawane produkty lecznicze oraz ich dawkowanie atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne# tipranawir 500 mg dwa razy na dobę / rytonawir 200 mg dwa razy na dobę, przez 8 dni (dni od 14 do 21) 40 mg 1. dnia, 10 mg 2.dnia ^ 9,4 razy Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, nie należy podawać dawki większej niż 10 mg na dobę. Zalecana jest obserwacja kliniczna tych pacjentów. cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stała dawka 10 mg raz na dobę przez 28 dni ^ 8,7 razy lopinawir 400 mg dwa razy na dobę / rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, przez 14 dni 20 mg raz na dobę przez 4 dni ^ 5,9 razy Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, zaleca się podawanie mniejszej dawki podtrzymującej atorwastatyny. Jeśli dawka atorwastatyny jest większa niż 20 mg, zalecana jest obserwacja kliniczna tych pacjentów. klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę, przez 9 dni 80 mg raz na dobę przez 8 dni ^ 4,4 razy sakwinawir 400 mg dwa razy na dobę/rytonawir 300 mg dwa razy na dobę od 57 dnia, zwiększony do 400 mg dwa razy na dobę 8. dnia, dni 5-18, 30 minut po podaniu dawki atorwastatyny 40 mg raz na dobę przez 4 dni ^ 3,9 razy Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, zaleca się podawanie mniejszej dawki podtrzymującej atorwastatyny. Jeśli dawka atorwastatyny jest większa niż 40 mg, zalecana jest obserwacja kliniczna tych pacjentów. duranawir 300 mg dwa razy na dobę / rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, przez 9 dni 10 mg raz na dobę przez 4 dni ^ 3,3 razy itrakonazol 200 mg raz na dobę, przez 4 dni 40 mg, dawka standardowa ^ 3,3 razy fosamprenawir 700 mg dwa razy na dobę dobę / rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 14 dni 10 mg raz na dobę przez 4 dni ^ 2,5 razy fosamprenawir 1400 mg dwa razy na, 14 dni 10 mg raz na dobę przez 4 dni ^ 2,3 razy nelfinawir 1250 mg dwa razy na dobę, przez 14 dni 10 mg raz na dobę przez 28 dni ^ 1,7 razy^ Brak specjalnych zaleceń. sok grejpfrutowy, 240 ml raz na dobę* 40 mg, dawka standardowa ^37% Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas leczenia atorwastatyną. diltiazem 240 mg raz na dobę, przez 28 dni 40 mg, dawka standardowa ^51% Po rozpoczęciu leczenia lub podczas dostosowywania dawki diltiazemu zaleca się właściwą obserwację kliniczną tych pacjentów. erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę, przez 7 dni 10 mg, dawka standardowa ^33%^ U tych pacjentów zaleca się stosowanie najmniejszej dawki maksymalnej i właściwą obserwację kliniczną. amlodypina 10 mg, jednorazowa dawka 80 mg, dawka standardowa ^18% Brak specjalnych zaleceń. cymetydyna 300 mg cztery razy na dobę, przez 2 tygodnie 10 mg raz na dobę przez 4 tygodnie ˇ o mniej niż 1% ^ Brak specjalnych zaleceń. zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy zawierająca tlenek magnezu i glinu, 30 ml cztery razy na dobę, przez 2 tygodnie 10 mg raz na dobę przez 4 tygodnie ˇ 35% ^ Brak specjalnych zaleceń. efawirenz 600 mg raz na dobę, przez 14 dni 10 mg przez 3 dni ˇ 41% Brak specjalnych zaleceń. ryfampina 600 mg raz na dobę, przez 7 dni (podawanie jednoczesne) 40 mg, dawka standardowa ^30% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, podczas leczenia skojarzonego atorwastatyną i ryfampiną zaleca się obserwację kliniczną. ryfampina 600 mg raz na dobę, przez 5 dni (dawki podawane osobno) 40 mg, dawka standardowa ˇ 80% gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni 40 mg, dawka standardowa ˇ 35% Zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej i obserwację kliniczną pacjentów. fenofibrat 160 mg raz na dobę 40 mg, dawka standardowa ^3% Zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej i obserwację kliniczną pacjentów. & Dane podane jako ^ x-razy reprezentują prosty wskaźnik pomiędzy podawaniem jednoczesnym i podaniem samej atorwastatyny (np. ^ 1 raz = bez zmian). Dane podane jako % reprezentują względną różnicę w stosunku do samej atorwastatyny (np. 0% = bez zmian). # W celu oceny znaczenia klinicznego ? patrz punkty 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jedną lub więcej komponent, które powodują zahamowanie CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP3A4. Spożycie jednej szklanki 240 ml soku grejpfrutowego także powodowało zmniejszenie AUC o 20,4% czynnego ortohydroksylowego metabolitu. Spożycie dużej ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowało zwiększenie AUC atorwastatyny i AUC czynnych substancji (atorwastatyny i metabolitów) 2,5 razy. ^ Odpowiada całkowitej aktywności atorwastatyny. Zwiększenie oznaczone jako ?^?, zmniejszenie jako ?ˇ? Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na właściwości farmakokinetyczne innych, jednocześnie podawanych, produktów leczniczych Atorwastatyna i jej dawkowanie Jednocześnie podawane produkty lecznicze Produkt leczniczy / dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg raz na dobę przez 10 dni digoksyna 0,25 mg raz na dobę, przez 20 dni ^15% Pacjentów leczonych digoksyną należy właściwie monitorować. 40 mg raz na dobę przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne raz na dobę, przez 2 miesiące - noretysteron1 mg - etynyloestradiol 35 ?g ^28% ^19% Brak specjalnych zaleceń. 80 mg raz na dobę przez 15 dni * fenazon, 600 mg, dawka standardowa ^3% Brak specjalnych zaleceń. & Dane podane jako % reprezentują względną różnicę w stosunku do samej atorwastatyny (np. 0% = bez zmian). * Jednoczasowe podawanie wielu dawek atorwastatyny i fenazonu powodowało niewielkie lub niewykrywalne działanie na klirens fenazonu. Zwiększenie oznaczone jako ?^?, zmniejszenie jako ?ˇ? Stosowanie u dzieci i młodzieży Badania interakcji lekowych były przeprowadzone tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży jest nieznany. Powyżej podane interakcje występujące u dorosłych oraz ostrzeżenia należy wziąć pod uwagę podając produkt u dzieci i młodzieży.