GYNODIAN DEPOT

1 ml roztworu zawiera 200 mg prasteronu enantanu (Prasteroni enantas) i 4 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nie należy rozpoczynać hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jeżeli występuje którykolwiek

z czynników wymienionych poniżej. Jeżeli jakikolwiek czynnik wystąpi w trakcie stosowania HTZ, produkt należy natychmiast odstawić.

• nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą,

• ciąża lub karmienie piersią,

• rozpoznany lub podejrzewany rak piersi, rak piersi w wywiadzie,

• rozpoznany lub podejrzewany stan przednowotworowy lub nowotworowy zależny od wpływu estrogenów,

• obecne lub stwierdzone w wywiadzie nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe),

• krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono,

• nieleczony rozrost endometrium,

• wcześniejsza samoistna lub obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna),

• czynne lub stwierdzone w wywiadzie tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał serca, dusznica bolesna, udar),

• ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do stanu normalnego,

• nadmierne stężenie trójglicerydów we krwi,

• porfiria,

• otoskleroza, która uległa zaostrzeniu podczas ciąży.

Ciężkie działania niepożądane, które mogą towarzyszyć HTZ zostały wymienione w punkcie 4.4 „Ostrzeżenia”.

Obserwowano następujące działania niepożądane, których częstość występowania określona jest jako rzadko (< 1/1 000): wysypka, nadwrażliwość, różne zaburzenia skórne (świąd, egzema, pokrzywka, reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, utrata włosów, rumień guzowaty, trądzik).

Rzadko mogą również wystąpić: zwiększenie popędu płciowego, uczucie napięcia w piersiach, ból w piersiach lub ich powiększenie, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, obrzęk, krwawienie lub plamienie z macicy oraz objawy wirylizacji.

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub pogarszać objawy tej choroby (patrz punkt 4.4).

Rak piersi

Wyniki licznych badań epidemiologicznych i jednego badania randomizowanego, kontrolowanego placebo (WHI) wskazują, że u kobiet, które stosują lub niedawno stosowały HTZ całkowite ryzyko raka piersi zwiększa się proporcjonalnie do długości okresu jej stosowania.

Dla estrogenowej HTZ, względne ryzyko (RR) oszacowane na podstawie ponownej analizy pierwotnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych (w których więcej niż 80% stanowiła estrogenowa terapia zastępcza) oraz badania epidemiologicznego Million Women Study (MWS) jest podobne i wynosi odpowiednio 1,35 (95%, CI 1,21 – 1,49) oraz 1,30 (95%, CI 1,21 – 1,40).

Dla złożonej HTZ (estrogen + progestagen), w kilku badaniach epidemiologicznych stwierdzono większe ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu do leczenia z zastosowaniem wyłącznie estrogenu.

Z badania MWS wynika, że HTZ różnymi rodzajami produktów estrogenowo-progestagenowych wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95%, CI: 1,88 – 2,12) niż w przypadku stosowania jedynie estrogenów (RR = 1,30, 95%, CI: 1,21 – 1,40) albo podania tybolonu (RR=1,45; 95%, CI 1,25-1,68), w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały takich produktów.

W badaniu WHI ryzyko dla wszystkich użytkowników oszacowano na poziomie 1,24 (95%, CI 1.01 - 1.54) po 5,6 roku stosowania estrogenu i progestagenu w HTZ (CEE + MPA) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Bezwzględne ryzyko zachorowalności, obliczone na podstawie badania MWS i WHI jest przedstawione poniżej:

Według MWS ryzyko oszacowano, na podstawie znanej średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych:

Ø dla kobiet nie stosujących HTZ, rak piersi może wystąpić u około 32 na 1000 kobiet, w wieku

50 - 64 lat.

Ø na 1000 kobiet aktualnie lub ostatnio stosujących HTZ, liczba dodatkowych zdarzeń w odpowiednim okresie wynosi

Ø dla kobiet stosujących tylko estrogen

- między 0 a 3 (najlepsza wartość oszacowana = 1,5) w przypadku 5 letniego okresu stosowania

- między 3 a 7 (najlepsza wartość oszacowana = 5) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.

Ø dla kobiet stosujących estrogen w skojarzeniu z progestagenem

- między 5 a 7 (najlepsza wartość oszacowana = 6) w przypadku 5 letniego okresu stosowania.

- między 18 a 20 (najlepsza wartość oszacowana = 19) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.

Według badania WHI szacuje się, że po 5,6 roku trwania terapii, w grupie kobiet między 50 a 79 rokiem życia, w związku ze stosowaniem złożonej HTZ (CEE + MPA) doszłoby do wystąpienia 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 kobieto-lat.

Zgodnie z danymi liczbowymi uzyskanymi w toku badań, szacuje się, że:

Ø dla 1000 kobiet w grupie placebo

- doszłoby do rozpoznania około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w okresie

5 lat.

Ø dla 1000 kobiet, które przyjmowały estrogen i progestagen podczas HTZ

(CEE + MPA), liczbę dodatkowych zdarzeń szacuje się

- między 0 a 9 (najlepsza wartość oszacowana = 4) na 5 lat okresu terapii.

Liczba dodatkowych przypadków zachorowalności na raka piersi u kobiet, które stosują HTZ jest zasadniczo podobna do tej u kobiet, które rozpoczynają HTZ, niezależnie od wieku, w którym się ją zaczyna (w przedziale wiekowym 45-65 lat) (patrz punkt 4.4).

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy i raka endometrium zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, jeśli stosuje się wyłącznie estrogen. Na podstawie badań epidemiologicznych najniższy wskaźnik ryzyka występuje w grupie kobiet, które nie stosują HTZ, gdzie w przedziale wieku 50 do 65 lat rak endometrium może wystąpić u około 5 na 1000 kobiet. W zależności od czasu trwania terapii i dawki estrogenu, ryzyko wystąpienia raka endometrium wśród kobiet stosujących tylko estrogen zwiększa się od 2 do 12 razy w porównaniu do kobiet nie stosujących takiego leczenia. Dołączenie progestagenu do terapii opartej wyłącznie o estrogen znacząco zmniejsza to podwyższone ryzyko.

Inne działania niepożądane, związane z zastosowaniem estrogenów/progestagenów:

- estrogenozależny nowotwór łagodny i złośliwy, np. rak trzonu macicy.

- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, t.j. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy, zatorowość płucna, występuje częściej u kobiet stosujących HTZ, niż u tych, które jej nie stosują. Więcej informacji w punkcie 4.3 Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

- zawał mięśnia sercowego i udar mózgu

- choroby pęcherzyka żółciowego

- choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa

- prawdopodobna demencja

Stosowanie tego produktu bez regularnego uzupełniania progestagenów, dozwolone jest wyłącznie u pacjentek po histerektomii.

Dawkowanie

Produkt podaje się domięśniowo w dawce 1 ml co 4 tygodnie. W przypadku, gdy dolegliwości ustępują na czas dłuższy niż 4 tygodnie, produkt można podawać w odpowiednio dłuższych odstępach czasu.

Sposób podawania

Produkt Gynodian Depot należy podawać domięśniowo, podobnie jak inne roztwory olejowe. Doświadczenie wskazuje, że podając produkt bardzo wolno można zapobiec wystąpieniu krótkotrwałych objawów niepożądanych (skłonność do kaszlu, napady kaszlu, zaburzenia oddychania), które sporadycznie mogą pojawić się w czasie lub zaraz po wstrzyknięciu roztworu olejowego.

W celu leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

HTZ należy kontynuować tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem związanym ze stosowaniem leku.

Badania lekarskie/konsultacje

Przed zastosowaniem po raz pierwszy HTZ lub po przerwie w jej stosowaniu, należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski, wywiad rodzinny oraz uwzględnić przeciwwskazania do stosowania i ostrzeżenia związane ze stosowaniem HTZ (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4. „Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii”).

Lekarz prowadzący powinien wykonać badanie ogólne i ginekologiczne, z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy i badaniem piersi włącznie, pomiar ciśnienia krwi i inne potrzebne badania.

Podczas leczenia należy przeprowadzać okresowe kontrolne badania lekarskie, których częstotliwość oraz rodzaj powinny być indywidualnie ustalane dla każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, o jakiego rodzaju zmianach w piersiach powinny zawiadamiać swojego lekarza lub pielęgniarkę.

Badania należy wykonywać zgodnie z obecnie uznanymi postępowaniami profilaktycznymi, modyfikując je indywidualnie dla każdej pacjentki w zależności od potrzeb klinicznych – niemniej należy kontrolować narządy jamy brzusznej i miednicy małej z badaniem cytologicznym włącznie, stan piersi (uwzględniając mammografię) i ciśnienie krwi.

U kobiet stosujących HTZ należy regularnie badać piersi i w razie potrzeby przeprowadzać mammografię. Należy również ściśle nadzorować stan piersi u pacjentek, u których obecnie lub w wywiadzie stwierdzono guzki lub włókniaki w piersiach.

Przez cały czas prowadzenia leczenia u kobiet, u których zastosowano HTZ należy brać pod uwagę staranną ocenę ryzyka i korzyści.

Czynniki wymagające szczególnego nadzoru

Szczególnie dokładnej obserwacji wymagają pacjentki, u których występował lub występuje jakikolwiek z poniższych czynników i(lub) wcześniejszy ich wpływ pogarszający przebieg ciąży lub wcześniejszej terapii hormonalnej. Należy liczyć się z tym, że czynniki te mogą powracać lub ulec pogorszeniu podczas leczenia produktemGynodian Depot, w szczególności:

• mięśniaki macicy lub endometrioza,

• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub czynniki ryzyka takich zaburzeń,

• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia,

• nadciśnienie tętnicze,

• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

• cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych,

• kamica żółciowa,

• migrena lub (silny) ból głowy,

• toczeń rumieniowaty układowy,

• rozrost endometrium stwierdzony w wywiadzie (patrz poniżej),

• padaczka,

• astma,

• otoskleroza,

• stwardnienie rozsiane,

• porfiria,

• tężyczka, • pląsawica mała.

Należy wyjaśnić przyczynę każdego krwawienia śródcyklicznego u kobiet przed menopauzą i każdego krwawienia u kobiet po menopauzie.

W trakcie leczenia nie należy dopuścić do zajścia w ciążę. W zależności od indywidualnej sytuacji, pacjentkom miesiączkującym zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcyjnych.

Jeżeli pacjentka stosowała środki antykoncepcyjne, a mimo to krwawienie miesiączkowe nie wystąpiło w przewidzianym terminie, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Należy wówczas przerwać leczenie do czasu wyjaśnienia przyczyny zaburzeń miesiączkowania.

Z obserwacji wynika, że w okresie klimakterium może spontanicznie wystąpić pojawienie się nadmiernego owłosienia na twarzy i kończynach lub zmiana barwy głosu. Pojawienie się tych objawów w czasie przyjmowania produktu nie jest wynikiem działania produktu. Niemniej jednak, śpiewaczki lub kobiety używające głosu zawodowo, u których wystąpi zmiana barwy głosu, powinny pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarza.

W razie pojawienia się pierwszych objawów zmiany barwy głosu (męczenie się głosu, chrypka) zaleca się przerwanie leczenia, ponieważ nie można stwierdzić, czy w indywidualnym przypadku pogrubienie głosu jest skutkiem działania produktu czy spontanicznej wirylizacji.

Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii

Leczenie powinno być przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w sytuacji, gdy wystąpią:

• żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, • wystąpienie bólu głowy typu migrenowego, • ciąża.

Ostrzeżenia

Jeżeli wystąpi którykolwiek z objawów lub czynników ryzyka wymienionych poniżej lub stan pacjentki ulegnie pogorszeniu, należy z każdą pacjentką indywidualnie omówić korzyści i ryzyko, związane z rozpoczęciem lub kontynuowaniem HTZ, zanim podejmie ona decyzję o przyjmowaniu tabletek.

• Rak błony śluzowej trzonu macicy

Długotrwałe przyjmowanie jedynie estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia rozrostu błony śluzowej trzonu macicy, a tym samym zwiększa ryzyko wystąpienia raka trzonu macicy. Istotne jest, aby u pacjentek z zachowaną macicą w trakcie stosowania terapii estrogenowej, jednocześnie podawać progestagen przez przynajmniej 12 dni cyklu, gdyż ograniczy to ryzyko zachorowania choć go nie wyeliminuje.

W pierwszych miesiącach leczenia może wystąpić krwawienie śródcykliczne lub plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

• Rak piersi

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym Women's Health Initiative Study

(dalej nazywanym badaniem WHI) i w badaniach epidemiologicznych, w tym w Million Women Study (MWS), u kobiet, które w ramach hormonalnej terapii zastępczej przyjmowały przez szereg lat estrogeny, estrogen z progestagenem lub tybolon, stwierdzono podwyższone ryzyko raka piersi (patrz punkt 4.8).

W przypadku wszystkich wariantów hormonalnej terapii zastępczej stwierdza się podwyższone ryzyko po kilku latach stosowania, wzrastające wraz z wydłużaniem się okresu leczenia, które jednak po kilku (najpóźniej po pięciu) latach od zaprzestania leczenia ponownie zmniejsza się do odpowiedniego ryzyka wyjściowego.

W badaniu MWS względne ryzyko raka piersi podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej skoniugowanymi estrogenami końskimi lub estradiolem było większe, gdy do leczenia został dodany progestagen, niezależnie od rodzaju progestagenu i schematu dawkowania hormonalnej terapii zastępczej (ciągłego lub sekwencyjnego podawania progestagenu). Nie stwierdzono różnic pomiędzy różnymi drogami podania pod względem ryzyka.

W badaniu WHI stosowanie ciągłej złożonej HTZ ze skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do miejscowych węzłów chłonnych niż u kobiet stosujących placebo.

HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

• Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wskazują, że długoterminowe (5-10 lat) stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ u pacjentek z usuniętą macicą wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nowotworu jajnika. Nie dowiedziono, że długoterminowe stosowanie złożonej HTZ może przyczyniać się do wystąpienia innego ryzyka w porównaniu z produktami zawierającymi jedynie estrogeny.

• Nowotwory wątroby

W rzadkich przypadkach obserwowano łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby w przypadku stosowania hormonów takich, jak te w produkcie Gynodian Depot. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.

W przypadku wystąpienia poważnych dolegliwości w obrębie nadbrzusza, powiększenia wątroby lub objawów krwawienia w obrębie jamy brzusznej, w różnicowaniu należy wziąć pod uwagę możliwość obecności nowotworu wątroby.

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Hormonalna terapia zastępcza jest związana z podwyższonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej). W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym i w badaniach epidemiologicznych stwierdzono podwyższenie ryzyka tej choroby od dwóch do trzech razy u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które jej nie stosują.

Szacuje się, że u 1 000 kobiet niestosujących hormonalnej terapii zastępczej w okresie 5 lat występuje około 3 przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie wiekowej od 50 do 59 lat i 8 przypadków w grupie wiekowej od 60 od 69 lat.

Według tych szacunków, wśród 1 000 zdrowych kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat występuje dodatkowo od 2 do 6 (najlepsza wartość oszacowana = 4) przypadków żylnej choroby zakrzepowozatorowej w grupie wiekowej od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków (najlepsza wartość oszacowana = 9) w grupie wiekowej od 60 od 69 lat. Wystąpienie tego typu zaburzeń jest bardziej prawdopodobne w 1. roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej niż w późniejszym okresie.

Do powszechnie uznanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą:

- obciążenie w wywiadzie u pacjentki lub jej rodziny - otyłość znacznego stopnia (WMC > 30 kg/m2) - toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

Nie uzgodniono potencjalnej roli żylaków w rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Na zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej narażone są pacjentki z tego typu zaburzeniami w wywiadzie lub ze stwierdzoną trombofilią. Hormonalna terapia zastępcza może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. U pacjentek z obciążeniem w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym w kierunku zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub nawracającymi poronieniami samoistnymi w wywiadzie należy wykluczyć predyspozycję do trombofilii. Do chwili takiego wykluczenia lub do chwili rozpoczęcia leczenia lekami przeciwzakrzepowymi hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które są już leczone lekami przeciwzakrzepowymi, należy starannie rozważyć stosunek korzyści z hormonalnej terapii zastępczej do związanego z nią ryzyka.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być w sposób przemijający zwiększone podczas długotrwałego unieruchomienia, po ciężkim urazie lub po rozległej operacji. Podobnie jak u wszystkich pacjentów po operacjach, u pacjentek poddawanych hormonalnej terapii zastępczej należy ściśle przestrzegać zaleceń profilaktycznych służących zapobieżeniu rozwojowi żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. W przypadkach gdy po planowanej operacji, zwłaszcza brzusznej lub ortopedycznej dotyczącej kończyn dolnych, należy się liczyć z dłuższym unieruchomieniem, należy rozważyć, czy możliwe jest tymczasowe przerwanie hormonalnej terapii zastępczej 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie to można wznowić dopiero wówczas, gdy kobieta zostanie ponownie w pełni „uruchomiona”.

W przypadku gdyby żylna choroba zakrzepowo-zatorowa rozwinęła się po rozpoczęciu hormonalnej terapii zastępczej, lek należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeżeli stwierdzą u siebie objawy zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (w szczególności bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny natychmiast zgłosić się do lekarza.

• Choroba wieńcowa

Randomizowane kontrolowane badania nie dowiodły, by stosowanie w terapii ciągłej złożonej skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu wywierało korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Dwa badania kliniczne dotyczące tego skojarzenia wykazały możliwe podwyższone ryzyko choroby wieńcowej w pierwszym roku zastosowania i brak korzystnych wpływów w późniejszym czasie. W przypadku innych produktów stosowanych w HTZ dotychczas brak jest długoterminowych randomizowanych kontrolowanych badań dotyczących zapadalności na choroby naczyniowo-sercowe lub śmiertelności. Dlatego nie jest wiadomo, czy spostrzeżenia tego rodzaju dotyczą innych produktów stosowanych w HTZ .

• Udar

Randomizowane badanie kliniczne wykazało dodatkowo zwiększone ryzyko udaru u zdrowych pacjentek w czasie ciągłej złożonej HTZ skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu. Szacuje się , że u kobiet nie poddawanych HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat wynosi 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 na 1000 w przypadku kobiet w wieku 60-69 lat. Ocenia się, że wśród kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków będzie pomiędzy 0 a 3 (najlepsze oszacowanie 1) na 1000 osób w wieku 50-59 oraz 1 do 9 (najlepsze oszacowanie 4) na 1000 pacjentek w wieku 60-69 lat.

Nie wiadomo czy zwiększone ryzyko zapadalności dotyczy także innych produktów HTZ.

Inne stany

• Estrogeny mogą powodować retencję płynów zatem pacjentki z zaburzeniami pracy serca i nerek powinny znajdować się pod staranną obserwacją. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być pod ścisłą obserwacją, gdyż należy się spodziewać zwiększenia stężenia krążących substancji czynnych produktu.

• Kobiety ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów we krwi wymagają szczególnej opieki lekarza podczas estrogenowej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ w rzadkich przypadkach estrogenowa terapia powodowała znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi powodując ostre zapalenie trzustki.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG; ang. thyroid binding globulin) prowadząc do zwiększenia stężenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy (mierzonego jako poziom jodu związanego z białkiem PBI), stężenia tyroksyny (oznaczane metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) oraz stężenia trójjodotyroniny (metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicach jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone stężenie globuliny wiążącej hormony tarczycy. Stężenia wolnych frakcji T4 i T3 pozostają niezmienione. W niektórych przypadkach dochodzi do zwiększenia stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG; ang. cortycoid binding globulin), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB; ang. sex hormones binding globulin), prowadząc do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek osocza mogą się zwiększać (substratu angiotensynogenu/reniny, alfa-1antytrypsyny, ceruloplazminy).

• U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy.

Badania lekarskie/konsultacje

Przed zastosowaniem po raz pierwszy HTZ lub po przerwie w jej stosowaniu, należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski, wywiad rodzinny oraz uwzględnić przeciwwskazania do stosowania i ostrzeżenia związane ze stosowaniem HTZ (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4. „Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii”).

Lekarz prowadzący powinien wykonać badanie ogólne i ginekologiczne, z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy i badaniem piersi włącznie, pomiar ciśnienia krwi i inne potrzebne badania.

Podczas leczenia należy przeprowadzać okresowe kontrolne badania lekarskie, których częstotliwość oraz rodzaj powinny być indywidualnie ustalane dla każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, o jakiego rodzaju zmianach w piersiach powinny zawiadamiać swojego lekarza lub pielęgniarkę.

Badania należy wykonywać zgodnie z obecnie uznanymi postępowaniami profilaktycznymi, modyfikując je indywidualnie dla każdej pacjentki w zależności od potrzeb klinicznych – niemniej należy kontrolować narządy jamy brzusznej i miednicy małej z badaniem cytologicznym włącznie, stan piersi (uwzględniając mammografię) i ciśnienie krwi.

U kobiet stosujących HTZ należy regularnie badać piersi i w razie potrzeby przeprowadzać mammografię. Należy również ściśle nadzorować stan piersi u pacjentek, u których obecnie lub w wywiadzie stwierdzono guzki lub włókniaki w piersiach.

Przez cały czas prowadzenia leczenia u kobiet, u których zastosowano HTZ należy brać pod uwagę staranną ocenę ryzyka i korzyści.

Czynniki wymagające szczególnego nadzoru

Szczególnie dokładnej obserwacji wymagają pacjentki, u których występował lub występuje jakikolwiek z poniższych czynników i(lub) wcześniejszy ich wpływ pogarszający przebieg ciąży lub wcześniejszej terapii hormonalnej. Należy liczyć się z tym, że czynniki te mogą powracać lub ulec pogorszeniu podczas leczenia produktemGynodian Depot, w szczególności:

• mięśniaki macicy lub endometrioza,

• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub czynniki ryzyka takich zaburzeń,

• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia,

• nadciśnienie tętnicze,

• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),

• cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych,

• kamica żółciowa,

• migrena lub (silny) ból głowy,

• toczeń rumieniowaty układowy,

• rozrost endometrium stwierdzony w wywiadzie (patrz poniżej),

• padaczka,

• astma,

• otoskleroza,

• stwardnienie rozsiane,

• porfiria,

• tężyczka, • pląsawica mała.

Należy wyjaśnić przyczynę każdego krwawienia śródcyklicznego u kobiet przed menopauzą i każdego krwawienia u kobiet po menopauzie.

W trakcie leczenia nie należy dopuścić do zajścia w ciążę. W zależności od indywidualnej sytuacji, pacjentkom miesiączkującym zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcyjnych.

Jeżeli pacjentka stosowała środki antykoncepcyjne, a mimo to krwawienie miesiączkowe nie wystąpiło w przewidzianym terminie, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Należy wówczas przerwać leczenie do czasu wyjaśnienia przyczyny zaburzeń miesiączkowania.

Z obserwacji wynika, że w okresie klimakterium może spontanicznie wystąpić pojawienie się nadmiernego owłosienia na twarzy i kończynach lub zmiana barwy głosu. Pojawienie się tych objawów w czasie przyjmowania produktu nie jest wynikiem działania produktu. Niemniej jednak, śpiewaczki lub kobiety używające głosu zawodowo, u których wystąpi zmiana barwy głosu, powinny pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarza.

W razie pojawienia się pierwszych objawów zmiany barwy głosu (męczenie się głosu, chrypka) zaleca się przerwanie leczenia, ponieważ nie można stwierdzić, czy w indywidualnym przypadku pogrubienie głosu jest skutkiem działania produktu czy spontanicznej wirylizacji.

Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii

Leczenie powinno być przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w sytuacji, gdy wystąpią:

• żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,

• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, • wystąpienie bólu głowy typu migrenowego, • ciąża.

Ostrzeżenia

Jeżeli wystąpi którykolwiek z objawów lub czynników ryzyka wymienionych poniżej lub stan pacjentki ulegnie pogorszeniu, należy z każdą pacjentką indywidualnie omówić korzyści i ryzyko, związane z rozpoczęciem lub kontynuowaniem HTZ, zanim podejmie ona decyzję o przyjmowaniu tabletek.

• Rak błony śluzowej trzonu macicy

Długotrwałe przyjmowanie jedynie estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia rozrostu błony śluzowej trzonu macicy, a tym samym zwiększa ryzyko wystąpienia raka trzonu macicy. Istotne jest, aby u pacjentek z zachowaną macicą w trakcie stosowania terapii estrogenowej, jednocześnie podawać progestagen przez przynajmniej 12 dni cyklu, gdyż ograniczy to ryzyko zachorowania choć go nie wyeliminuje.

W pierwszych miesiącach leczenia może wystąpić krwawienie śródcykliczne lub plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

• Rak piersi

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym Women's Health Initiative Study

(dalej nazywanym badaniem WHI) i w badaniach epidemiologicznych, w tym w Million Women Study (MWS), u kobiet, które w ramach hormonalnej terapii zastępczej przyjmowały przez szereg lat estrogeny, estrogen z progestagenem lub tybolon, stwierdzono podwyższone ryzyko raka piersi (patrz punkt 4.8).

W przypadku wszystkich wariantów hormonalnej terapii zastępczej stwierdza się podwyższone ryzyko po kilku latach stosowania, wzrastające wraz z wydłużaniem się okresu leczenia, które jednak po kilku (najpóźniej po pięciu) latach od zaprzestania leczenia ponownie zmniejsza się do odpowiedniego ryzyka wyjściowego.

W badaniu MWS względne ryzyko raka piersi podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej skoniugowanymi estrogenami końskimi lub estradiolem było większe, gdy do leczenia został dodany progestagen, niezależnie od rodzaju progestagenu i schematu dawkowania hormonalnej terapii zastępczej (ciągłego lub sekwencyjnego podawania progestagenu). Nie stwierdzono różnic pomiędzy różnymi drogami podania pod względem ryzyka.

W badaniu WHI stosowanie ciągłej złożonej HTZ ze skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do miejscowych węzłów chłonnych niż u kobiet stosujących placebo.

HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

• Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wskazują, że długoterminowe (5-10 lat) stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ u pacjentek z usuniętą macicą wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nowotworu jajnika. Nie dowiedziono, że długoterminowe stosowanie złożonej HTZ może przyczyniać się do wystąpienia innego ryzyka w porównaniu z produktami zawierającymi jedynie estrogeny.

• Nowotwory wątroby

W rzadkich przypadkach obserwowano łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby w przypadku stosowania hormonów takich, jak te w produkcie Gynodian Depot. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.

W przypadku wystąpienia poważnych dolegliwości w obrębie nadbrzusza, powiększenia wątroby lub objawów krwawienia w obrębie jamy brzusznej, w różnicowaniu należy wziąć pod uwagę możliwość obecności nowotworu wątroby.

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Hormonalna terapia zastępcza jest związana z podwyższonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej). W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym i w badaniach epidemiologicznych stwierdzono podwyższenie ryzyka tej choroby od dwóch do trzech razy u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które jej nie stosują.

Szacuje się, że u 1 000 kobiet niestosujących hormonalnej terapii zastępczej w okresie 5 lat występuje około 3 przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w grupie wiekowej od 50 do 59 lat i 8 przypadków w grupie wiekowej od 60 od 69 lat.

Według tych szacunków, wśród 1 000 zdrowych kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat występuje dodatkowo od 2 do 6 (najlepsza wartość oszacowana = 4) przypadków żylnej choroby zakrzepowozatorowej w grupie wiekowej od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków (najlepsza wartość oszacowana = 9) w grupie wiekowej od 60 od 69 lat. Wystąpienie tego typu zaburzeń jest bardziej prawdopodobne w 1. roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej niż w późniejszym okresie.

Do powszechnie uznanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą:

- obciążenie w wywiadzie u pacjentki lub jej rodziny - otyłość znacznego stopnia (WMC > 30 kg/m2) - toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

Nie uzgodniono potencjalnej roli żylaków w rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Na zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej narażone są pacjentki z tego typu zaburzeniami w wywiadzie lub ze stwierdzoną trombofilią. Hormonalna terapia zastępcza może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. U pacjentek z obciążeniem w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym w kierunku zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub nawracającymi poronieniami samoistnymi w wywiadzie należy wykluczyć predyspozycję do trombofilii. Do chwili takiego wykluczenia lub do chwili rozpoczęcia leczenia lekami przeciwzakrzepowymi hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które są już leczone lekami przeciwzakrzepowymi, należy starannie rozważyć stosunek korzyści z hormonalnej terapii zastępczej do związanego z nią ryzyka.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być w sposób przemijający zwiększone podczas długotrwałego unieruchomienia, po ciężkim urazie lub po rozległej operacji. Podobnie jak u wszystkich pacjentów po operacjach, u pacjentek poddawanych hormonalnej terapii zastępczej należy ściśle przestrzegać zaleceń profilaktycznych służących zapobieżeniu rozwojowi żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. W przypadkach gdy po planowanej operacji, zwłaszcza brzusznej lub ortopedycznej dotyczącej kończyn dolnych, należy się liczyć z dłuższym unieruchomieniem, należy rozważyć, czy możliwe jest tymczasowe przerwanie hormonalnej terapii zastępczej 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie to można wznowić dopiero wówczas, gdy kobieta zostanie ponownie w pełni „uruchomiona”.

W przypadku gdyby żylna choroba zakrzepowo-zatorowa rozwinęła się po rozpoczęciu hormonalnej terapii zastępczej, lek należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeżeli stwierdzą u siebie objawy zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (w szczególności bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny natychmiast zgłosić się do lekarza.

• Choroba wieńcowa

Randomizowane kontrolowane badania nie dowiodły, by stosowanie w terapii ciągłej złożonej skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu wywierało korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Dwa badania kliniczne dotyczące tego skojarzenia wykazały możliwe podwyższone ryzyko choroby wieńcowej w pierwszym roku zastosowania i brak korzystnych wpływów w późniejszym czasie. W przypadku innych produktów stosowanych w HTZ dotychczas brak jest długoterminowych randomizowanych kontrolowanych badań dotyczących zapadalności na choroby naczyniowo-sercowe lub śmiertelności. Dlatego nie jest wiadomo, czy spostrzeżenia tego rodzaju dotyczą innych produktów stosowanych w HTZ .

• Udar

Randomizowane badanie kliniczne wykazało dodatkowo zwiększone ryzyko udaru u zdrowych pacjentek w czasie ciągłej złożonej HTZ skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu. Szacuje się , że u kobiet nie poddawanych HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat wynosi 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 na 1000 w przypadku kobiet w wieku 60-69 lat. Ocenia się, że wśród kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków będzie pomiędzy 0 a 3 (najlepsze oszacowanie 1) na 1000 osób w wieku 50-59 oraz 1 do 9 (najlepsze oszacowanie 4) na 1000 pacjentek w wieku 60-69 lat.

Nie wiadomo czy zwiększone ryzyko zapadalności dotyczy także innych produktów HTZ.

Inne stany

• Estrogeny mogą powodować retencję płynów zatem pacjentki z zaburzeniami pracy serca i nerek powinny znajdować się pod staranną obserwacją. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być pod ścisłą obserwacją, gdyż należy się spodziewać zwiększenia stężenia krążących substancji czynnych produktu.

• Kobiety ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów we krwi wymagają szczególnej opieki lekarza podczas estrogenowej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ w rzadkich przypadkach estrogenowa terapia powodowała znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi powodując ostre zapalenie trzustki.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG; ang. thyroid binding globulin) prowadząc do zwiększenia stężenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy (mierzonego jako poziom jodu związanego z białkiem PBI), stężenia tyroksyny (oznaczane metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) oraz stężenia trójjodotyroniny (metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicach jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone stężenie globuliny wiążącej hormony tarczycy. Stężenia wolnych frakcji T4 i T3 pozostają niezmienione. W niektórych przypadkach dochodzi do zwiększenia stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG; ang. cortycoid binding globulin), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB; ang. sex hormones binding globulin), prowadząc do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek osocza mogą się zwiększać (substratu angiotensynogenu/reniny, alfa-1antytrypsyny, ceruloplazminy).

• U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy.