Femoston tabletki powlekane | 2mg+10mg; 2 mg | 42 tabl.

Każda ceglastoczerwona tabletka produktu Femostonzawiera 2 mg estradiolu (Estradiolum) (w postaci estradiolu półwodnego) na pierwsze 14 dni cyklu.

Każda żółta tabletka zawiera 2 mg estradiolu (Estradiolum) (w postaci estradiolupółwodnego) i 10 mg dydrogesteronu (Dydrogesteronum) na pozostałe 14 dni 28-dniowego cyklu.

Produkt zawiera laktozę jednowodną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników produktu

• Przebyty rak piersi, jego podejrzenie lub rozpoznany rak piersi

• Rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej macicy)

• Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych

• Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy

• Przebyta idiopatyczna lub istniejąca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)

• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał serca)

• Ostra lub przebyta choroba wątroby, do czasu normalizacji wskaźników czynności wątroby

• Porfiria

Badania kliniczne i badania po wprowadzeniu produktu na rynek wskazują na możliwość wystąpienia następujących działań niepożądanych:

*patrz niżej w celu uzyskania dalszych informacji

W każdym zestawieniu częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności od najcięższych do najłagodniejszych.

Rak piersi

Wiele obserwacji epidemiologicznych oraz randomizowane, kontrolowane przy pomocy placebo badanie prospektywne – Women’s Health Initiative (WHI) wskazują, że całkowite ryzyko rozwoju raka piersi wzrasta wraz z czasem stosowania HTZ u kobiet obecnie lub wcześniej stosujących HTZ. Ponowna analiza 51 obserwacji epidemiologicznych (w ramach których > 80% kobiet stosowało same estrogeny) oraz wyniki epidemiologicznego badania Milion Women Study (MWS) wykazały podobne ryzyko względne (RR) przy stosowaniu jedynie estrogenów, wynoszące odpowiednio: 1,35 (95% CI:

1,21-1,49) i 1,30 (95% CI: 1,21-1,40).

Jak wynika z wielu prac epidemiologicznych, terapia skojarzona z zastosowaniem estrogenów i progestagenu powoduje wzrost ryzyka raka piersi w porównaniu z leczeniem samymi estrogenami. Badanie MWS wskazuje, że w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ, leczenie z zastosowaniem rozmaitych preparatów estrogenowo-progesteronowych powodowało wyższe ryzyko raka piersi (RR= 2,00, 95% CI: 1,88-2,12) niż z użyciem samych estrogenów (RR= 1,30, 95% CI:

1,21-1,40) lub z wykorzystaniem tibolonu (RR= 1,45, 95% CI: 1,25-1,68).

Na podstawie wyników badania WHI wiadomo, że po 5-6 latach stosowania CEE + MPA w ramach HTZ ryzyko w porównaniu z placebo wynosi 1,24 (95% CI: 1,01-1,54).

Poniżej przedstawiono wartości ryzyka bezwzględnego obliczone na podstawie wyników badań MWS i WHI:

W ramach programu MWS na podstawie średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych ustalono, że:

• Wśród kobiet, które nie stosują HTZ przewidywana liczba rozpoznań wynosi 32 przypadki raka na 1000 kobiet między 50 a 64 rokiem życia.

• Wśród 1000 kobiet, które obecnie lub ostatnio stosowały HTZ przewiduje się, że liczba dodatkowo rozpoznanych przypadków w tym samym przedziale wiekowym wyniesie: Wśród kobiet stosujących same estrogeny

- między 0 i 3 (najdokładniej = 1,5) w okresie 5 lat leczenia

- między 3 i 7 (najdokładniej = 5) w okresie 10 lat leczenia

Wśród kobiet stosujących terapię skojarzoną, estrogenowo-progestagenową

- między 5 i 7 (najdokładniej = 6) w okresie 5 lat leczenia

- między 18 i 20 (najdokładniej = 19) w okresie 10 lat leczenia

Wyniki badania WHI wskazują, że w okresie 5,6 letniej obserwacji u kobiet między 50 a 79 rokiem życia stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową (CEE + MPA) wystąpi dodatkowo 8 przypadków raka piersi na 10 000 kobiet. Na podstawie dokonanych wyliczeń uważa się, że:

• Wśród 1000 kobiet otrzymujących placebo,

- zostanie rozpoznanych 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w okresie 5 lat.

• Wśród 1000 kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową (CEE + MPA) liczba dodatkowo rozpoznanych przypadków wyniesie - od 0 do 9 (najdokładniej = 4) w okresie 5 lat leczenia.

Liczba dodatkowych przypadków raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ jest podobna jak w przypadku kobiet, które dopiero rozpoczynają takie leczenie niezależnie od wieku, w którym jest ono wdrażane (w przedziale wiekowym 45 – 65 lat) (patrz rozdział 4.4).

Inne działania niepożądane związane ze stosowaniem estrogenów/progestagenów

• Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak błony śluzowej trzonu macicy**

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, tzn. zakrzepowe zapalenie żył głębokich kończyn dolnych i miednicy lub zatorowość płucna. Stany te występują znacznie częściej wśród kobiet, u których prowadzona jest HTZ. Dalsze informacje można uzyskać w rozdziale 4.3. Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

• Możliwa demencja (zobacz rozdział 4.4).

**Rak błony śluzowej trzonu macicy

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej i rozwoju raka wzrasta wraz z czasem stosowania samych estrogenów, bez progestagenów. Z badań epidemiologicznych wynika, że najmniejsze ryzyko rozwoju raka błony śluzowej dotyczy kobiet, które nie stosują HTZ. W grupie tych kobiet między 50 i 65 rokiem życia wynosi ono 5 przypadków na każde 1000 kobiet. Ryzyko to zwiększa się 2-12-krotnie w przypadku leczenia samymi estrogenami, w zależności od ich dawki i czasu leczenia w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ. Dodanie progestagenu znacznie zmniejsza ryzyko rozwoju raka.

Jeśli pacjentka nie stosowała wcześniej hormonalnej terapii zastępczej lub, u której następuje zmiana leczenia z produktu do HTZ stosowanej metodą ciągłą złożoną, leczenie może być rozpoczęte dowolnego dnia. U kobiet, u których następuje zmiana leczenia z cyklicznej lub ciągłej sekwencyjnej hormonalnej terapii zastępczej, leczenie powinno rozpoczynać się następnego dnia po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia.

Należy przyjmować doustnie jedną tabletkę zawierającą 2 mg estradiolu (ceglastoczerwona) raz na dobę przez pierwszych 14 kolejnych dni 28-dniowego cyklu, a następnie jedną tabletkę zawierającą 2 mg estradiolu i 10 mg dydrogesteronu (żółta) raz na dobę przez pozostałe 14 dni.

Po zakończeniu 28-dniowego cyklu należy od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek przeznaczonych dla następnego cyklu. Pacjentki powinny stosować doustnie jedną tabletkę na dobę, zgodnie z kolejnością przedstawioną na opakowaniu. Leczenie powinno być prowadzone bez przerw. Femoston może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia objawów menopauzy należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę w możliwie najkrótszym czasie (patrz także rozdział 4.4).

Leczenie objawów menopauzy

Na ogół leczenie powinno się rozpoczynać od preparatu zawierającego 1 mg estradiolu i 1 mg estradiolu/10 mg dydrogesteronu. Następnie dawkowanie powinno być zindywidualizowane, w zależności od obserwowanych efektów terapeutycznych. Wobec braku poprawy klinicznej dawka leku może zostać zwiększona przez podanie preparatu Femoston.

Zapobieganie osteoporozie

Stosując hormonalną terapię zastępczą w celu zapobiegania osteoporozie należy brać pod uwagę spodziewany wpływ na gęstość kości, który jest zależny od dawki (patrz rozdział 5.1 Właściwości farmakodynamiczne) oraz indywidualną tolerancję leczenia.

W przypadkach leczenia objawów menopauzy, HTZ powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. Zawsze powinno się rozważyć ryzyko i spodziewane korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, gdy korzyści nadal przeważają nad ryzykiem.

Badanie kliniczne/obserwacja

Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić wywiad dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi) w celu potwierdzenia wskazań i zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w zakresie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Femoston może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą:

• Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza

• Przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ryzyka ich wystąpienia (patrz niżej)

• Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

• Żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby

• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

• Pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym

• Ciąża

Rozrost błony śluzowej trzonu macicy

Ryzyko rozrostu i rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane same estrogeny (patrz rozdział 4.8). U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni cyklu znacznie redukuje to ryzyko.

Krwawienia z dróg rodnych

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić czasami krwawienia oraz plamienia w środku cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę obejmującą biopsję błony śluzowej trzonu macicy w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium.

Rak piersi

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne, w tym Million Women Study (MWS) wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących przez kilka lat estrogeny, estrogeny i progesteron lub tibolon w ramach HTZ (patrz rozdział 4.8).

Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia prowadzonego według każdego ze schematów i dodatkowo ulega zwiększeniu wraz z czasem jego trwania. Wskaźniki ryzyka powracają do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach od zakończenia leczenia. Badanie MWS wykazało, że względne ryzyko rozwoju raka u kobiet stosujących skoniugowane estrogeny końskie (CEE) lub estradiol (E2) wzrastało po dodaniu progestagenu, w sposób sekwencyjny lub ciągły, niezależnie od jego rodzaju. Badanie nie udowodniło wpływu drogi podania leku na poziom ryzyka.

Badanie WHI wykazało, że terapia ciągła złożona skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) prowadziła, w porównaniu z placebo, do rozwoju raka piersi o nieco większych wymiarach, dających częściej przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych.

HTZ, szczególnie obejmująca skojarzone stosowanie estrogenów i progestagenów, prowadzi do wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W trakcie HTZ dochodzi do zwiększenia względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. pojawienia się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Jak wynika z jednego randomizowanego kontrolowanego badania oraz z obserwacji epidemiologicznych, u kobiet stosujących HTZ dochodzi do dwu-, trzykrotnego wzrostu takiego ryzyka w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi hormonów. Szacuje się, że wśród nieleczonych w ciągu 5 lat liczba przypadków ŻChZZ wynosi 3 na 1000 kobiet między 50 i 59 rokiem życia oraz 8 na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Uważa się, że w grupie 1000 zdrowych kobiet stosujących HTZ przez okres 5 lat wystąpi dodatkowo od 2 do 6 (najdokładniej = 4) przypadków ŻChZZ w grupie wiekowej 50-59 lat oraz od 5 do 15 (najdokładniej = 9) przypadków u kobiet między 60 i 69 rokiem życia. Prawdopodobieństwo wystąpienia epizodu jest największe w czasie pierwszego roku leczenia.

• Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przebyty epizod w przeszłości lub dodatni wywiad rodzinny, dużą otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Znaczenie zmian żylakowych żył nie jest jednoznacznie ustalone.

• U pacjentek z przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z istniejącą skłonnością do zakrzepów ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. Zwiększoną predyspozycję do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych może sugerować wywiad wskazujący na indywidualną lub rodzinną skłonność do ich występowania oraz na nawracające poronienia samoistne. Należy uznać, że do czasu dokładnej oceny układu krzepnięcia lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana. U kobiet, u których prowadzone jest leczenie przeciwzakrzepowe analiza korzyści i zagrożeń związanych z HTZ powinna być dokonana szczególnie dokładnie.

• Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo ulegać zwiększeniu z powodu przedłużającego się unieruchomienia, dużego urazu lub operacji chirurgicznej. Jak u wszystkich pacjentów po operacji, również w tych przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Przewidywane unieruchomienie, np. w związku z okresem pooperacyjnym, zwłaszcza po zabiegach dotyczących jamy brzusznej lub ortopedycznych w zakresie kończyn dolnych wymaga rozważenia możliwości czasowego wstrzymania HTZ, na cztery do sześciu tygodni wcześniej. Leczenie można wznowić po powrocie pacjentki do pełnej aktywności ruchowej.

• Wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Randomizowane, kontrolowane badania nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii ciągłej złożonej z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA) na układ krążenia. Dwa duże badania kliniczne (WHI i HERS, tj. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) wskazują na możliwość zwiększonej zachorowalności na choroby układu krążenia w okresie pierwszego roku leczenia i brak korzyści w latach kolejnych. Istnieje niewiele prac dotyczących wpływu innych preparatów stosowanych w ramach HTZ na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia. Nie jest więc wiadomo, czy wyniki badań WHI i HERS mogą odnosić się do innych leków używanych w ramach HTZ.

Udar mózgu

Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (WHI) wykazało dodatkowo zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej.

Oblicza się, że w grupie kobiet niestosujących HTZ liczba udarów mózgu w okresie pięcioletniej obserwacji wynosi 3 na 1000 kobiet między 50 i 59 rokiem życia oraz 11 na 1000 kobiet w przedziale wiekowym od 60 do 69 lat. Uważa się, ze w grupie 1000 zdrowych kobiet otrzymujących skoniugowane estrogeny i MPA przez okres 5 lat wystąpi dodatkowo od 0 do 3 (najdokładniej = 1) przypadków udaru mózgu w grupie wiekowej 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najdokładniej = 4) incydentów u kobiet między 60 i 69 rokiem życia. Nie jest wiadomo, czy inne preparaty stosowane w ramach HTZ również powodują wzrost ryzyka udaru mózgu.

Rak jajnika

Jak wynika z kilku badań epidemiologicznych, długotrwałe (co najmniej 5 -10 lat) leczenie kobiet po usunięciu macicy samymi estrogenami, obecnymi w preparatach przeznaczonych do HTZ, prowadzi do zwiększenia ryzyka rozwoju raka jajnika. Nie jest wiadomo, czy ryzyko jest inne, jeśli prowadzone jest leczenie skojarzone.

Inne stany kliniczne

• Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. Ścisłej obserwacji wymagają kobiety z krańcową niewydolnością nerek, gdyż wiadomo, iż wówczas stężenie substancji czynnych preparatu Femoston we krwi krążącej ulega zwiększeniu.

• Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wskazujące na możliwość wystąpienia zapalenia trzustki w następstwie znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów pod wpływem leczenia.

• Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia ogólnego stężenia hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonego stężenia TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 nie ulegają zmianom. Zwiększać mogą się stężenia innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulegają zmianie. Zwiększone mogą być stężenia innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

• Nie uzyskano jednoznacznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych.Wyniki badania WHI wydają się wskazywać na możliwość przyspieszonego postępu otępienia u kobiet rozpoczynających stosowanie CEE i MPA po 65 roku życia. Nie wiadomo, na ile te obserwacje odnoszą się do kobiet zaczynających leczenie wcześniej i stosujących inne preparaty w ramach

HTZ.

• Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

W przypadkach leczenia objawów menopauzy, HTZ powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. Zawsze powinno się rozważyć ryzyko i spodziewane korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, gdy korzyści nadal przeważają nad ryzykiem.

Badanie kliniczne/obserwacja

Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić wywiad dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi) w celu potwierdzenia wskazań i zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w zakresie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Femoston może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą:

• Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza

• Przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ryzyka ich wystąpienia (patrz niżej)

• Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

• Żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby

• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

• Pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym

• Ciąża

Rozrost błony śluzowej trzonu macicy

Ryzyko rozrostu i rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane same estrogeny (patrz rozdział 4.8). U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni cyklu znacznie redukuje to ryzyko.

Krwawienia z dróg rodnych

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić czasami krwawienia oraz plamienia w środku cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę obejmującą biopsję błony śluzowej trzonu macicy w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium.

Rak piersi

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne, w tym Million Women Study (MWS) wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących przez kilka lat estrogeny, estrogeny i progesteron lub tibolon w ramach HTZ (patrz rozdział 4.8).

Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia prowadzonego według każdego ze schematów i dodatkowo ulega zwiększeniu wraz z czasem jego trwania. Wskaźniki ryzyka powracają do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach od zakończenia leczenia. Badanie MWS wykazało, że względne ryzyko rozwoju raka u kobiet stosujących skoniugowane estrogeny końskie (CEE) lub estradiol (E2) wzrastało po dodaniu progestagenu, w sposób sekwencyjny lub ciągły, niezależnie od jego rodzaju. Badanie nie udowodniło wpływu drogi podania leku na poziom ryzyka.

Badanie WHI wykazało, że terapia ciągła złożona skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) prowadziła, w porównaniu z placebo, do rozwoju raka piersi o nieco większych wymiarach, dających częściej przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych.

HTZ, szczególnie obejmująca skojarzone stosowanie estrogenów i progestagenów, prowadzi do wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W trakcie HTZ dochodzi do zwiększenia względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. pojawienia się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Jak wynika z jednego randomizowanego kontrolowanego badania oraz z obserwacji epidemiologicznych, u kobiet stosujących HTZ dochodzi do dwu-, trzykrotnego wzrostu takiego ryzyka w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi hormonów. Szacuje się, że wśród nieleczonych w ciągu 5 lat liczba przypadków ŻChZZ wynosi 3 na 1000 kobiet między 50 i 59 rokiem życia oraz 8 na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Uważa się, że w grupie 1000 zdrowych kobiet stosujących HTZ przez okres 5 lat wystąpi dodatkowo od 2 do 6 (najdokładniej = 4) przypadków ŻChZZ w grupie wiekowej 50-59 lat oraz od 5 do 15 (najdokładniej = 9) przypadków u kobiet między 60 i 69 rokiem życia. Prawdopodobieństwo wystąpienia epizodu jest największe w czasie pierwszego roku leczenia.

• Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują przebyty epizod w przeszłości lub dodatni wywiad rodzinny, dużą otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Znaczenie zmian żylakowych żył nie jest jednoznacznie ustalone.

• U pacjentek z przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z istniejącą skłonnością do zakrzepów ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. Zwiększoną predyspozycję do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych może sugerować wywiad wskazujący na indywidualną lub rodzinną skłonność do ich występowania oraz na nawracające poronienia samoistne. Należy uznać, że do czasu dokładnej oceny układu krzepnięcia lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana. U kobiet, u których prowadzone jest leczenie przeciwzakrzepowe analiza korzyści i zagrożeń związanych z HTZ powinna być dokonana szczególnie dokładnie.

• Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo ulegać zwiększeniu z powodu przedłużającego się unieruchomienia, dużego urazu lub operacji chirurgicznej. Jak u wszystkich pacjentów po operacji, również w tych przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Przewidywane unieruchomienie, np. w związku z okresem pooperacyjnym, zwłaszcza po zabiegach dotyczących jamy brzusznej lub ortopedycznych w zakresie kończyn dolnych wymaga rozważenia możliwości czasowego wstrzymania HTZ, na cztery do sześciu tygodni wcześniej. Leczenie można wznowić po powrocie pacjentki do pełnej aktywności ruchowej.

• Wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Randomizowane, kontrolowane badania nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii ciągłej złożonej z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu (MPA) na układ krążenia. Dwa duże badania kliniczne (WHI i HERS, tj. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) wskazują na możliwość zwiększonej zachorowalności na choroby układu krążenia w okresie pierwszego roku leczenia i brak korzyści w latach kolejnych. Istnieje niewiele prac dotyczących wpływu innych preparatów stosowanych w ramach HTZ na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia. Nie jest więc wiadomo, czy wyniki badań WHI i HERS mogą odnosić się do innych leków używanych w ramach HTZ.

Udar mózgu

Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (WHI) wykazało dodatkowo zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej.

Oblicza się, że w grupie kobiet niestosujących HTZ liczba udarów mózgu w okresie pięcioletniej obserwacji wynosi 3 na 1000 kobiet między 50 i 59 rokiem życia oraz 11 na 1000 kobiet w przedziale wiekowym od 60 do 69 lat. Uważa się, ze w grupie 1000 zdrowych kobiet otrzymujących skoniugowane estrogeny i MPA przez okres 5 lat wystąpi dodatkowo od 0 do 3 (najdokładniej = 1) przypadków udaru mózgu w grupie wiekowej 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najdokładniej = 4) incydentów u kobiet między 60 i 69 rokiem życia. Nie jest wiadomo, czy inne preparaty stosowane w ramach HTZ również powodują wzrost ryzyka udaru mózgu.

Rak jajnika

Jak wynika z kilku badań epidemiologicznych, długotrwałe (co najmniej 5 -10 lat) leczenie kobiet po usunięciu macicy samymi estrogenami, obecnymi w preparatach przeznaczonych do HTZ, prowadzi do zwiększenia ryzyka rozwoju raka jajnika. Nie jest wiadomo, czy ryzyko jest inne, jeśli prowadzone jest leczenie skojarzone.

Inne stany kliniczne

• Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. Ścisłej obserwacji wymagają kobiety z krańcową niewydolnością nerek, gdyż wiadomo, iż wówczas stężenie substancji czynnych preparatu Femoston we krwi krążącej ulega zwiększeniu.

• Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wskazujące na możliwość wystąpienia zapalenia trzustki w następstwie znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów pod wpływem leczenia.

• Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia ogólnego stężenia hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonego stężenia TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 nie ulegają zmianom. Zwiększać mogą się stężenia innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulegają zmianie. Zwiększone mogą być stężenia innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

• Nie uzyskano jednoznacznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych.Wyniki badania WHI wydają się wskazywać na możliwość przyspieszonego postępu otępienia u kobiet rozpoczynających stosowanie CEE i MPA po 65 roku życia. Nie wiadomo, na ile te obserwacje odnoszą się do kobiet zaczynających leczenie wcześniej i stosujących inne preparaty w ramach

HTZ.

• Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.