EVEROLIMUS TEVA

Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu .

Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu .

Każda tabletka zawiera 7,5 mg ewerolimusu .

Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy.

Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Każda tabletka zawiera 223 mg laktozy.

Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 672 pacjentów bior ących udział w dziesięciu badaniach klinicznych z zastosowaniem ewerolimusu , w sk ład których wchodziło pięć randomizowanych , z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz pięć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi > 1/10) zgromadzonymi z danych dotycz ących bezpieczeństwa stosowania są (w malej ącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagi ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania > 1/100 do < 1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia , duszność, białkomocz, limfopenia , krwotoki, hipofosfatemia , wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE , wersja 3.0 i 4.03.

Tabelaryczny spis działań niepożądanych

W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacj ą układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacj ą częstości. Kategorie częstości określone są zgodnie z następuj ąc ą konwencją: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem.

Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

patrz CHPL : także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych"

a

W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji "zakażenia i zarażenia pasożytnicze", w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np.aspergiloza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( PJP , PCP ) i zapalenie wątroby typu B (patrz CHPL : także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego

b

W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno

c

W tym (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych

d

W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i j ęzyka i (niezbyt często) ból j ęzyka, zapalenie j ęzyka

e

Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji.

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( PJP , PCP ), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz CHPL : punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz CHPL : punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych ewerolimusem było w wieku > 65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadz ące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku > 65 lat (20% vs .

13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu waż ne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie produktem leczniczym Everolimus Teva powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, Everolimus Teva jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg i 10 mg.

Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyj ąć kolej ną dawkę o zwykłej porze.

Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane

W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może wystąpić konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę.

W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotycz ące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz CHPL : także punkt 4.4).

Tabela 1 Zalecenia dotycz ące dostosowania dawki produktu leczniczego Everolimus Teva

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz CHPL : punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz CHPL : punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

- Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) - zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.

- Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) - zalecana dawka to 5 mg na dobę.

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) - stosowanie leku Everolimus Teva jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę.

Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz CHPL : także punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Everolimus Teva u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Everolimus Teva powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz CHPL : punkt 5.2). Everolimus Teva w postaci tabletek należy połykać w całości popijaj ąc szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny , w tym ewerolimusu . Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmuj ących ewerolimus (patrz CHPL : punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaź ne , nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występuj ących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci ( carinii ) ( PJP , PCP ) (patrz CHPL : punkt „Zakażenia" poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniej ących objawów ze strony układu oddechowego.

Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugeruj ące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występuj ą nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występuj ą, podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania.

W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc ( PJP , PCP ).

Zakażenia

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe , w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz CHPL : punkt 4.8). U pacjentów przyjmuj ących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze,

takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis

jirovecii ( carinii ) ( PJP . PCP ) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci.

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniej ące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Everolimus Teva, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiaj ą się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: j eśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Everolimus Teva.

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze.

U pacjentów otrzymuj ących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( PJP , PCP ), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP / PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP , PCP u pacjentów wymagaj ących jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosuj ących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmuj ące m. in. anafilaksję, duszność, nagłe zaczerwienienie zwłaszcza twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub j ęzyka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz CHPL : punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny ( ACE )

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem ) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub j ęzyka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Owrzodzenie jamy ustnej

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (patrz CHPL : punkt 4.8). W takich przypadkach zalecane jest leczenie miejscowe, należy jednak unikać stosowania płynów do płukania jamy ustnej zawieraj ących alkohol, nadtlenki, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz CHPL : punkt 4.5).

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz CHPL : punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występuj ą inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.

Badania laboratoryjne Czynność nerek

Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz CHPL : punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy.

Stężenie glukozy we krwi

Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz CHPL : punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Everolimus Teva jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva.

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmuj ących produkt leczniczy Everolimus Teva obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii ). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie.

Parametry hematologiczne

Zgłaszano zmniejszone stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz CHPL : punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi.

Hormonalnie czynne rakowiaki

W randomizowanym , podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami , ewerolimus w skojarzeniu z długo działaj ącym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działaj ącym oktreotydem . W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymuj ącej placebo w skojarzeniu z długo działaj ącym oktreotydem . Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodz ące się z jelita krętego (patrz CHPL : punkt 5.1).

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P ( PgP ) z produktem leczniczym Everolimus Teva. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP , należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Teva w oparciu o przewidywane AUC (patrz CHPL : punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym zwiększeniem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz CHPL : punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczaj ących danych pozwalaj ących na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva i silnych inhibitorów nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność stosuj ąc produkt leczniczy Everolimus Teva w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Teva jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem , terfenadyną, astemizolem , cisaprydem , chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz CHPL : punkt 5.2).

Stosowanie produktu Everolimus Teva jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), j eśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Aktualnie brak dostępnych danych dotycz ących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzaj ących zalecenia dotycz ące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva (patrz CHPL : punkt 4.5).

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występuj ącą dziedziczną nietolerancj ą galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny , w tym ewerolimusu . Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Teva w okresie okołooperacyjnym.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny , w tym ewerolimusu . Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmuj ących ewerolimus (patrz CHPL : punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaź ne , nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występuj ących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci ( carinii ) ( PJP , PCP ) (patrz CHPL : punkt „Zakażenia" poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniej ących objawów ze strony układu oddechowego.

Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugeruj ące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występuj ą nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występuj ą, podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania.

W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc ( PJP , PCP ).

Zakażenia

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe , w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz CHPL : punkt 4.8). U pacjentów przyjmuj ących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze,

takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis

jirovecii ( carinii ) ( PJP . PCP ) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci.

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniej ące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Everolimus Teva, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiaj ą się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: j eśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Everolimus Teva.

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze.

U pacjentów otrzymuj ących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( PJP , PCP ), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP / PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP , PCP u pacjentów wymagaj ących jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosuj ących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmuj ące m. in. anafilaksję, duszność, nagłe zaczerwienienie zwłaszcza twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub j ęzyka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz CHPL : punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny ( ACE )

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem ) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub j ęzyka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Owrzodzenie jamy ustnej

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (patrz CHPL : punkt 4.8). W takich przypadkach zalecane jest leczenie miejscowe, należy jednak unikać stosowania płynów do płukania jamy ustnej zawieraj ących alkohol, nadtlenki, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz CHPL : punkt 4.5).

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz CHPL : punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występuj ą inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.

Badania laboratoryjne Czynność nerek

Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz CHPL : punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy.

Stężenie glukozy we krwi

Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz CHPL : punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Everolimus Teva jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva.

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmuj ących produkt leczniczy Everolimus Teva obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii ). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie.

Parametry hematologiczne

Zgłaszano zmniejszone stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz CHPL : punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi.

Hormonalnie czynne rakowiaki

W randomizowanym , podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami , ewerolimus w skojarzeniu z długo działaj ącym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działaj ącym oktreotydem . W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymuj ącej placebo w skojarzeniu z długo działaj ącym oktreotydem . Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodz ące się z jelita krętego (patrz CHPL : punkt 5.1).

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P ( PgP ) z produktem leczniczym Everolimus Teva. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP , należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Teva w oparciu o przewidywane AUC (patrz CHPL : punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym zwiększeniem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz CHPL : punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczaj ących danych pozwalaj ących na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva i silnych inhibitorów nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność stosuj ąc produkt leczniczy Everolimus Teva w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Teva jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem , terfenadyną, astemizolem , cisaprydem , chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz CHPL : punkt 5.2).

Stosowanie produktu Everolimus Teva jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), j eśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Aktualnie brak dostępnych danych dotycz ących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzaj ących zalecenia dotycz ące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva (patrz CHPL : punkt 4.5).

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występuj ącą dziedziczną nietolerancj ą galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny , w tym ewerolimusu . Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Teva w okresie okołooperacyjnym.