Certican tabletki | 250 mcg | 60 tabl.

Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg; 0,5 mg; 0,75 mg lub 1,0 mg ewerolimusu.

Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg, 7 mg lub 9 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg, 112 mg lub 149 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej odnosi się do działań obserwowanych u pacjentów leczonych produktem Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami podczas wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych. Było to pięć badań z udziałem biorców przeszczepu nerki de novo – w sumie 2497 pacjentów, oraz dwa badania z udziałem biorców przeszczepu serca de novo – w sumie 1531 pacjentów (populacje ITT, patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).

Tabela 1 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy (u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca). O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w wyniku badań III fazy porównujących pacjentów otrzymujących Certican+cyklosporynę z pacjentami leczonymi według schematów opartych na zastosowaniu cyklosporyny, ale bez produktu leczniczego Certican (patrz punkt

5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA:

Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000),

Tabela 1 Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z produktem leczniczym Certican

oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

w miejscu podania

1

Zależny od dawki wpływ leku lub istotnie wyższą częstość występowania stwierdzono u pacjentów otrzymujących dawkę 3 mg na dobę ²W przypadku przeszczepienia serca

³U pacjentów po przeszczepieniu nerki, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po operacji przeszczepienia

⁴ Zwiększona aktywność -GT, AspAT, AlAT

5Przede wszystkim u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny ⁶ dane z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu

Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 2781 pacjentów otrzymujących Certican (1,5 mg lub 3,0 mg na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 2,9% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,2% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,40% - chłoniaki lub zaburzenia limfoproliferacyjne.

Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach rejestracyjnych, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1).

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, który podawano wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy.

U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów.

Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Dorośli

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg ,dwa razy na dobę. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. Dobową dawkę produktu leczniczego Certican należy zawsze podawać w postaci dwóch doustnych dawek podzielonych (dwa razy na dobę). Produkt leczniczy należy przyjmować zawsze w ten sam sposób niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2) oraz o tej samej porze, w której przyjmowana jest cyklosporyna w mikroemulsji (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku).

Certican jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego.

Certican należy zażywać popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać przed połknięciem. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki mogą przejść na leczenie produktem Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla produktu Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej).

U pacjentów przyjmujących Certican może być konieczna zmiana dawkowania, w zależności od stężenia leku we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego. Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach

4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku).

Pacjenci rasy czarnej

Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych pacjentów w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej.

Dzieci i młodzież

Brak wystarczającego doświadczenia, aby produkt leczniczy Certican mógł być zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u dzieci po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat)

Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku  65-70 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B Child-Pugh) powinni otrzymywać połowę zwykłej dawki leku, jeśli spełniają oni dwa z wymienionych niżej warunków: bilirubina > 34 mol/l (> 2 mg/dl), albuminy < 35 g/l (< 3,5 g/dl), INR > 1,3 (czas protrombinowy wydłużony o ponad 4 sek.). Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń leku (patrz punkt 5.2). Działanie ewerolimusu nie było przedmiotem oceny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh, patrz punkt 4.4).

Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku

Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Dane z analizy zależności AUC i skuteczności oraz AUC i bezpieczeństwa stosowania wskazują, że pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji, zarówno po przeszczepieniu nerki jak i serca, w porównaniu z pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml. Zaleca się, by górna granica stężeń terapeutycznych wynosiła 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń zostały zdefiniowane w oparciu o metodę chromatograficzną.

Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Stężenia ewerolimusu mogą ulec nieznacznemu zmniejszeniu po podaniu produktu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Certican powinno być przeprowadzone na podstawie najmniejszego stężenia leku mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianie dawkowania. Cyklosporyna wpływa na ewerolimus i z tego względu stężenia tego ostatniego mogą ulec zmniejszeniu, jeśli AUC cyklosporyny znacznie się zmniejszy (np. gdy minimalne stężenie będzie mniejsze niż 50 ng/ml).

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Nie należy długotrwale stosować produktu leczniczego Certican z pełnymi dawkami cyklosporyny.

Zmniejszona wielkość pola pod krzywą (AUC) cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem Certican poprawia czynność nerek. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia, przy następujących zalecanych zakresach najmniejszych stężeń we krwi pełnej:

Przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy najmniejszych stężeń cyklosporyny we krwi

leczniczy Certican

(Oznaczone stężenia C0 i C2 przedstawiono w punkcie 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy stężeniach cyklosporyny C0 mniejszych niż 50 ng/ml lub stężeniach C2 mniejszych niż 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej są ograniczone. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszego podawania produktu leczniczego Certican.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, dawkę cyklosporyny należy ustalić na podstawie najmniejszego stężenia cyklosporyny we krwi. Patrz punkt 5.1 – dane dotyczące badania ze zmniejszonymi stężeniami cyklosporyny we krwi.

U pacjentów po przeszczepieniu serca, dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy minimalnych stężeniach cyklosporyny z zakresu 50-100 ng/ml po

12 miesiącach.

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Postępowanie w immunosupresji

W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.

Stosowanie jednoczesne z indukcją tymoglobuliną

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną przeciwtymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne), obserwowano zwiększenie częstości ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną przeciwtymocytarną.

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy, zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Certican, przez pierwsze 12 miesięcy po przeszczepieniu, pacjentom podawano profilaktycznie antybiotyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii). Profilaktykę przeciwko cytomegalowirusowi (CMV) zaleca się przez pierwsze 3 miesiące po przeszczepieniu, zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju choroby cytomegalowirusowej.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały zbadane. Zaleca się, by u tych pacjentów ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telytromycyna, rytonawir) oraz lekami o silnym działaniu pobudzającym CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna), chyba że korzyści przewyższają ewentualne ryzyko.

Zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami (patrz punkt 4.5).

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem leczniczym Certican zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Bezwzględne ryzyko rozwoju choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, niż z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne, promieniowanie UV i stosować kremy z filtrem ochronnym.

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican i cyklosporyny w mikroemulsji u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci otrzymujący Certican powinni być obserwowani w kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie lekami zmniejszającymi stężenie lipidów oraz modyfikację diety (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zawierającego produkt leczniczy Certican, należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczas ciągłego podawania produktu leczniczego Certican pacjentom z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią.

Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomiolizy) lub innych działań niepożądanych, opisanych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla odpowiednich produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie produktu leczniczego Certican było związane z występowaniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłaszanych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE).

Toksyczne działanie na nerki

Certican stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby tego uniknąć, w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych konieczne jest zmniejszenie dawek cyklosporyny.

U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Należy rozważyć ewentualne zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny u pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym szkodliwym działaniu na nerki wymaga zachowania ostrożności.

Białkomocz

Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z cyklosporyną u biorców przeszczepów nerki de novo było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican. Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu.

Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia dotyczące gojenia się ran

Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego .

Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nie odpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne nie związane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Niepłodność mężczyzn

W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican.

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Tabletki produktu Certican zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Postępowanie w immunosupresji

W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.

Stosowanie jednoczesne z indukcją tymoglobuliną

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną przeciwtymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne), obserwowano zwiększenie częstości ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną przeciwtymocytarną.

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy, zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Certican, przez pierwsze 12 miesięcy po przeszczepieniu, pacjentom podawano profilaktycznie antybiotyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii). Profilaktykę przeciwko cytomegalowirusowi (CMV) zaleca się przez pierwsze 3 miesiące po przeszczepieniu, zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju choroby cytomegalowirusowej.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały zbadane. Zaleca się, by u tych pacjentów ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telytromycyna, rytonawir) oraz lekami o silnym działaniu pobudzającym CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna), chyba że korzyści przewyższają ewentualne ryzyko.

Zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami (patrz punkt 4.5).

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem leczniczym Certican zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Bezwzględne ryzyko rozwoju choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, niż z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne, promieniowanie UV i stosować kremy z filtrem ochronnym.

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican i cyklosporyny w mikroemulsji u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci otrzymujący Certican powinni być obserwowani w kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie lekami zmniejszającymi stężenie lipidów oraz modyfikację diety (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zawierającego produkt leczniczy Certican, należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczas ciągłego podawania produktu leczniczego Certican pacjentom z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią.

Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomiolizy) lub innych działań niepożądanych, opisanych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla odpowiednich produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie produktu leczniczego Certican było związane z występowaniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłaszanych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE).

Toksyczne działanie na nerki

Certican stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby tego uniknąć, w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych konieczne jest zmniejszenie dawek cyklosporyny.

U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Należy rozważyć ewentualne zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny u pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym szkodliwym działaniu na nerki wymaga zachowania ostrożności.

Białkomocz

Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z cyklosporyną u biorców przeszczepów nerki de novo było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican. Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu.

Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia dotyczące gojenia się ran

Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego .

Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nie odpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne nie związane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Niepłodność mężczyzn

W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican.

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Tabletki produktu Certican zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.