ERLOTINIB TEVA

Jedna tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).

Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku). Jedna tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

25 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 27,531 mg laktozy jednowodnej.

100 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 110,125 mg laktozy jednowodnej. 150 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 165,188 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancj ę pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Niedrobnokomórkowy rak płuca ( erlotynib stosowany w monoterapii )

W randomizowanym , podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; erlotynib stosowany w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka (75%) i biegunka (54%). W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i ustępowały bez konieczności leczenia. Wysypka i biegunka o nasileniu 3 lub 4 stopnia występowały z częstością odpowiednio 9% i 6% u pacjentów leczonych erlotynibem ; każda z tych reakcji była przyczyną przerwania udziału w badaniu przez 1% pacjentów. Zmniejszenie dawki z powodu wysypki i biegunki było konieczne odpowiednio u 6% i 1% pacjentów. W badaniu BR.21, mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni.

Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mog ące pojawić się lub nasilać na skórze narażonej na działanie promieni

słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych należy zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroni ących przed słońcem (np. zawieraj ących

minerały).

Reakcje niepożądane występuj ące z większą częstością (> 3%) u pacjentów leczonych erlotynibem niż w grupie placebo w badaniu głównym BR.21 i występuj ące u co najmniej 10% pacjentów

z grupy otrzymuj ącej erlotynib , zostały zestawione w tabeli 1, z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia według CTC-NCI (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria ).

Częstość działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem.

Tabela 1: Bardzo częste reakcje niepożądane związane z lekiem w badaniu BR.21

* Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii , obejmowały zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemi i niewydolności nerek.

*** Wysypka, w tym zapalenie skóry o typie trądziku.

W dwó ch randomizowanych , z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo badaniach III fazy BO18192 (SATURN) i BO25460 ( IUNO ) erlotynib był podawany jako terapia podtrzymująca po leczeniu pierwszego rzutu. Badania te były prowadzone łącznie u 1532 pacjentów z

zaawansowanym, nawrotowym NDRP lub NDRP z przerzutami jako kontynuacja standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, opartej na pochodnych platyny; nie odnotowano żadnych nowych sygnałów dotycz ących bezpieczeństwa terapii.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka (patrz Tabela 2). W żadnym z badań nie obserwowano wysypki ani biegunki 4. stopnia. Wysypka i biegunka były powodem zaprzestania leczenia erlotynibem odpowiednio u 1% i < 1% pacjentów w badaniu BO18192, natomiast żaden pacjent nie zaprzestał leczenia z powodu wysypki lub biegunki w badaniu BO25460. Modyfikacja dawki leku (okresowe przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u, odpowiednio, 8,3% i 3% pacjentów w badaniu BO18192 oraz odpowiednio u 5,6% i 2,8% pacjentów w badaniu BO25460.

Tabela 2: Najczęstsze działania niepożądane leku w badaniach BO18192 (SATURN) oraz BO25460 ( IUNO )

*Populacja objęta analizą bezpieczeństwa

W otwartym, randomizowanym badaniu III fazy, ML 20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, u 75 pacjentów oceniano bezpieczeństwo erlotynibu jako leku pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacją aktywuj ąc ą EGFR ; u tych pacjentów nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów dotycz ących bezpieczeństwa.

Najczęściej występuj ącymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych erlotynibem w ramach badania ML 20650 były wysypka i biegunka (we wszystkich stopniach, odpowiednio 80% i 57%); większość z tych reakcji była łagodna lub umiarkowana i

nie wymagała interwencji. Wysypka i biegunka w 3. stopniu nasilenia wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 4% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki o 4. stopniu nasilenia. Wysypka i biegunka były przyczyną odstawienia erlotynibu u 1% pacjentów. Zmiany dawkowania (przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki wymagało 11%

pacjentów, a z powodu biegunki — 7% pacjentów.

Rak trzustki ( erlotynib podawany w skojarzeniu z gemcytabiną)

W badaniu głównym PA.3 dotycz ącym pacjentów z rakiem trzustki otrzymuj ących erlotynib w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji należały: zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie przyjmuj ącej erlotynib i gemcytabinę, wysypkę lub biegunkę 3. lub 4. stopnia odnotowano u 5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wynosiła odpowiednio 10 i 15 dni. Z powodu wysypki lub biegunki zmniejszono dawkę u 2% pacjentów przyjmuj ących erlotynib i gemcytabinę, a do 1% pacjentów przestało brać udział w badaniu.

Działania niepożądane występuj ące z większą częstością (> 3%) u pacjentów leczonych erlotynibem w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną niż u pacjentów przyjmuj ących placebo i gemcytabinę w badaniu głównym PA.3, a zarazem występuj ące u co najmniej 10% pacjentów leczonych erlotynibem w dawce 100 mg i gemcytabiną zestawiono w tabeli 3 z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia w skali NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria ).

Częstość działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem.

Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu PA.3 (grupa pacjentów otrzymuj ących dawkę 100 mg)

* Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii , obejmowały zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemi i niewydolności nerek.

*** Wysypka, w tym zapalenie skóry o typie trądziku.

Inne obserwacje

Bezpieczeństwo erlotynibu oceniono na podstawie danych od ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 150 mg erlotynibu w monoterapii oraz od ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg w skojarzeniu z gemcytabiną.

Niżej wymienione reakcje niepożądane występowały u pacjentów, którzy byli leczeni erlotynibem w monoterapii oraz u pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib jednocześnie z chemioterapią.

Bardzo częste działania niepożądane z badań BR21 oraz PA3 zestawiono w Tabelach 1 i 3, inne reakcje niepożądane, w tym z innych badań, zestawiono w Tabeli 4.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ącym się nasileniem.

Tabela 4: Podsumowanie reakcji niepożądanych pod względem częstości występowania

1

 W badaniu klinicznym PA.3.

2  W tym wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

3

 W tym przypadki zakończone zgonem, u pacjentów otrzymuj ących erlotynib z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość obserwowano wśród pacjentów pochodz ących z Japonii (patrz punkt 4.4).

4

 W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny , a niektóre z podawaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz także punkt 4.5).

5

 W tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT , aminotransferazy asparaginianowej AspAT , zwiększone stężenie bilirubiny we krwi. Występowały one bardzo często w badaniu klinicznym PA.3 i często w badaniu klinicznym BR.21. Przeważnie zaburzenia te miały niewielkie lub umiarkowane nasilenie, były

przemijaj ące lub były związane z przerzutami do wątroby.

6

 W tym z przypadkami zgonów. Czynnikami sprzyjaj ącymi były istniejąca wcześniej choroba wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działaj ących toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4).

7

 W tym z przypadkami zgonów (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Leczenie produktem Erlotinib Teva powinno być nadzorowane przez lekarza maj ącego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca:

Przed zastosowaniem produktu Erlotinib Teva w leczeniu pacjentów z NDRP zaawansowanym lub z przerzutami, którzy nie przyjmowali chemioterapii, należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR .

Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Teva wynosi 150 mg. Należy ją przyjmować co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku.

Pacjenci z rakiem trzustki:

Zalecana dawka dobowa produktu Erlotinib Teva wynosi 100 mg. Należy ją przyjmować co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w leczeniu raka trzustki).

W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni leczenia, należy ponownie ocenić zasadność kontynuacji stosowania produktu Erlotinib Teva (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo o 50 mg (patrz punkt 4.4).

Produkt Erlotinib Teva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg.

W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływaj ących na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że narażenie na erlotynib było podobne w grupie pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Childa-Pugha 7-9), jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podaj ąc produkt Erlotinib Teva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniej szyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Erlotinib Teva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Erlotinib Teva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).

Nie należy stosować produktu Erlotinib Teva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Teva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Erlotinib Teva u dzieci i młodzieży.

Stosowanie u palaczy tytoniu:

Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza narażenie na erlotynib o 50-60%. Maksymalna tolerowana dawka produktu Erlotinib Teva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. U pacjentów, którzy nadal palą papierosy, skuteczność i długotrwałe bezpieczeństwo stosowania dawki większej niż zalecane dawki początkowe nie zostało określone (patrz punkty: 4.5 i 5.2). W związku z tym, osobom aktualnie pal ącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w surowicy krwi u palaczy jest mniejsze niż u osób niepal ących .

Ocena statusu mutacji EGFR

W ocenie statusu mutacji EGFR u pacjenta istotne jest zastosowanie poprawnie zwalidowanej i wiarygodnej metody, aby uniknąć fałszywie ujemnego lub fałszywie dodatniego wyniku.

Stosowanie u palaczy tytoniu

Osobom pal ącym tytoń należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu zdrowych osób pal ących może być znacznie mniejsze niż u osób niepal ących .

Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów otrzymuj ących erlotynib z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca ( NDRP ), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc ( interstitial lung disease - ILD ) lub stanów o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach zakończonych zgonem. W badaniu głównym BR.21 z udziałem pacjentów z NDRP , częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymuj ącej placebo, jak w grupie otrzymuj ącej erlotynib . W badaniu dotycz ącym

stosowania leku w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z rakiem trzustki, częstość występowania

przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymuj ącej erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymuj ącej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. Częstość występowania tej choroby u pacjentów leczonych erlotynibem we wszystkich badaniach (w tym w badaniach niekontrolowanych i w badaniach z równoczesną chemioterapią) wynosiła około 0,6%, w porównaniu do 0,2% u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD , zgłaszano następuj ące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc,

śródmiąższową chorobę płuc, zarastaj ące zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej

niewydolności oddechowej ( Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS ), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia erlotynibem . Często towarzyszyły im czynniki zakłócaj ące lub współistniej ące , takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia

radioterapia, występuj ące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynosz ącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów pochodzenia japońskiego.

U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastaj ące , niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Należy monitorować stan pacjentów leczonych erlotynibem

jednocześnie z gemcytabiną, z powodu możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD , produkt Erlotinib Teva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmuj ących erlotynib . W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem . W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotycz ących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzysz ącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie erlotynibu i wdrożyć postępowanie maj ące na celu przeciwdziałanie

odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończonych zgonem). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem

jednocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w

przypadkach prowadz ących do odwodnienia, szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (w szczególności jednoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, objawy, choroby lub inne sprzyjaj ące zaburzenia, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Erlotinib Teva należy przerwać i

podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenie elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Rzadko donoszono o przypadkach niewydolności wątroby (w tym zakończonych zgonem) występuj ących podczas przyjmowania erlotynibu . Czynnikami sprzyjaj ącymi były: istniejąca wcześniej choroba wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działaj ących toksycznie na wątrobę. Dlatego, u tych pacjentów należy rozważyć okresowe przeprowadzanie badań czynności wątroby. Stosowanie erlotynibu należy przerwać, jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Nie należy stosować erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów otrzymuj ących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, które są obserwowane niezbyt często (w tym przypadki zakończone zgonem). Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmuj ących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ , i (lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów , a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem (patrz punkt 4.8).

Pęcherzowe oraz złuszczaj ące zmiany skórne

Zgłaszano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczaj ących zmian skórnych, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominaj ących zespół Stevensa-Johnsona/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, niekiedy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczaj ące , należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem . Należy obserwować pacjentów z pęcherzowymi oraz złuszczaj ącymi zmianami skórnymi, ponieważ mogą wystąpić zakażenia skóry. W takim przypadku należy zastosować odpowiednie leczenie.

Zaburzenia oka

Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugeruj ącymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszaj ące się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziej ącego zapalenia rogówki, leczenie erlotynibem należy czasowo przerwać lub trwale zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania erlotynibu . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania erlotynibu u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziej ącym zapaleniem rogówki lub nasiloną suchością oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Substancje silnie indukuj ące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu , natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5).

Inne rodzaje interakcji

Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności, jeśli pH > 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H ₂ czy leki zoboj ętniaj ące kwas solny w żołądku mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki erlotynibu , podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zoboj ętniaj ących kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H ₂ na wchłanianie erlotynibu , lecz leki te mogą zaburzać biodostępność erlotynibu . Dlatego należy unikać

jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia erlotynibem konieczne jest podanie leków zoboj ętniaj ących kwas solny w żołądku, należy zastosować

je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce erlotynibu .

Tabletki zawierają laktozę i nie należy ich podawać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ocena statusu mutacji EGFR

W ocenie statusu mutacji EGFR u pacjenta istotne jest zastosowanie poprawnie zwalidowanej i wiarygodnej metody, aby uniknąć fałszywie ujemnego lub fałszywie dodatniego wyniku.

Stosowanie u palaczy tytoniu

Osobom pal ącym tytoń należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu zdrowych osób pal ących może być znacznie mniejsze niż u osób niepal ących .

Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów otrzymuj ących erlotynib z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca ( NDRP ), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc ( interstitial lung disease - ILD ) lub stanów o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach zakończonych zgonem. W badaniu głównym BR.21 z udziałem pacjentów z NDRP , częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymuj ącej placebo, jak w grupie otrzymuj ącej erlotynib . W badaniu dotycz ącym

stosowania leku w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z rakiem trzustki, częstość występowania

przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymuj ącej erlotynib w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymuj ącej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. Częstość występowania tej choroby u pacjentów leczonych erlotynibem we wszystkich badaniach (w tym w badaniach niekontrolowanych i w badaniach z równoczesną chemioterapią) wynosiła około 0,6%, w porównaniu do 0,2% u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD , zgłaszano następuj ące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc,

śródmiąższową chorobę płuc, zarastaj ące zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej

niewydolności oddechowej ( Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS ), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia erlotynibem . Często towarzyszyły im czynniki zakłócaj ące lub współistniej ące , takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia

radioterapia, występuj ące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynosz ącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów pochodzenia japońskiego.

U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastaj ące , niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Należy monitorować stan pacjentów leczonych erlotynibem

jednocześnie z gemcytabiną, z powodu możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD , produkt Erlotinib Teva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmuj ących erlotynib . W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem . W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotycz ących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzysz ącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie erlotynibu i wdrożyć postępowanie maj ące na celu przeciwdziałanie

odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończonych zgonem). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem

jednocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w

przypadkach prowadz ących do odwodnienia, szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (w szczególności jednoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, objawy, choroby lub inne sprzyjaj ące zaburzenia, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Erlotinib Teva należy przerwać i

podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenie elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Rzadko donoszono o przypadkach niewydolności wątroby (w tym zakończonych zgonem) występuj ących podczas przyjmowania erlotynibu . Czynnikami sprzyjaj ącymi były: istniejąca wcześniej choroba wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działaj ących toksycznie na wątrobę. Dlatego, u tych pacjentów należy rozważyć okresowe przeprowadzanie badań czynności wątroby. Stosowanie erlotynibu należy przerwać, jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Nie należy stosować erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów otrzymuj ących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, które są obserwowane niezbyt często (w tym przypadki zakończone zgonem). Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmuj ących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ , i (lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów , a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem (patrz punkt 4.8).

Pęcherzowe oraz złuszczaj ące zmiany skórne

Zgłaszano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczaj ących zmian skórnych, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominaj ących zespół Stevensa-Johnsona/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, niekiedy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczaj ące , należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem . Należy obserwować pacjentów z pęcherzowymi oraz złuszczaj ącymi zmianami skórnymi, ponieważ mogą wystąpić zakażenia skóry. W takim przypadku należy zastosować odpowiednie leczenie.

Zaburzenia oka

Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugeruj ącymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszaj ące się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziej ącego zapalenia rogówki, leczenie erlotynibem należy czasowo przerwać lub trwale zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania erlotynibu . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania erlotynibu u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziej ącym zapaleniem rogówki lub nasiloną suchością oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Substancje silnie indukuj ące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu , natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5).

Inne rodzaje interakcji

Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności, jeśli pH > 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H ₂ czy leki zoboj ętniaj ące kwas solny w żołądku mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki erlotynibu , podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zoboj ętniaj ących kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H ₂ na wchłanianie erlotynibu , lecz leki te mogą zaburzać biodostępność erlotynibu . Dlatego należy unikać

jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia erlotynibem konieczne jest podanie leków zoboj ętniaj ących kwas solny w żołądku, należy zastosować

je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce erlotynibu .

Tabletki zawierają laktozę i nie należy ich podawać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.