Avasart tabletki powlekane | 160 mg | 14 tabl.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVASART 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Jedna tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu (Yalsarianum).
Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 3,84 mg.

Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana, koloru żółtego, podłużna, bez plam i uszkodzeń z linią podziału po
jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania
Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Niewydolność serca

Leczenie objawowej niewydolności serca, jeśli nie można zastosować inhibitorów
konwertazy angiotensyny (ACE) lub jako leczenie skojarzone z inhibitorami A CE, jeśli nie
można użyć leków blokujących receptory p-adrenergiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa leku Avasart to 80 mg raz na dobę. Działanie
przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny stopień
osiąga w ciągu 4 tygodni. W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się
odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi, dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie
do 320 mg.

Produkt leczniczy Avasart może być stosowany jednocześnie z innymi lekami
przeciwnadciśnieniowymi. Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jak
hydrochlorotiazyd, powoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u tych pacjentów.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa leku Avasart to 40 mg (1/2 tabletki powlekanej Avasart, 80 mg)
dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki kolejno do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na
dobę powinno być przeprowadzane w odstępach co najmniej dwutygodniowych, do. uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. W przypadku jednoczesnego ■ :
stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki. Maksymalna

dawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w
dawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu
niewydolności serca. Jednakże jednoczesna terapia skojarzona trzema lekami (walsartanem
z inhibitorami ACE i lekami blokującymi receptory P-adrenergiczne) nie jest zalecana (patrz
punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę
czynności nerek.

Sposób podania

Avasart może być przyjmowany niezależnie od posiłków; powinien być popijany wodą.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby
przebiegającymi bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu
na dobę. Stosowanie produktu Avasart jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami wątroby i u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Stosowanie u dzieci i młodzieży

Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności leku, nie zaleca się
stosowania produktu Avasart u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

4.3 Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na substancję czynną i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą,

- ciężkie zaburzenie czynności wątroby, marskość wątroby, cholestaza,

- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6 ).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Hiperkaliemia

W przypadku jednoczesnego przyjmowania preparatów zawierających potas, leków
moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub
innych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.), preparat
należy stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku terapii produktem leczniczym Avasart u pacjentów ze
znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych
dawek leków moczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Zanim
zacznie się leczenie produktem leczniczym Avasart należy wyrównać niedobór sodu i (lub)
objętość krwi krążącej, poprzez np. zmniejszenie dawki leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy
jedynej czynnej nerki, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Avasart.nie zostało
ustalone.

Krótkotrwałe podawanie produktu leczniczego Avasart 12 pacjentom z wtórnym
nadciśnieniem tętniczym spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, nie
wywołało istotnych zmian hemodynamicznych w nerkach, nie wpłynęło też na stężenie
kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, w związku
z tym, że inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą powodować
zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów
z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, zaleca się, jako środek ostrożności, regularne
kontrole czynności nerek.

Przeszczepienie nerek

Brak doświadczenia odnośnie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Avasart
u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu leczniczego Avasart nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym
hiperaldosteronizmem z uwagi na to, że leki działające na układ renina-angiotensyna-
aldosteron są u tych pacjentów nieskuteczne.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze
zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Tak jak w przypadku innych preparatów działających rozszerzająco na naczynia, wskazana
jest szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub
zastawki dwudzielnej, lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej
komory (HOCM).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek,
z klirensem kreatyniny > 10 ml/ml. Obecnie brak jest doświadczeń w zakresie bezpiecznego
stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min i pacjentów dializowanych,
dlatego walsartan należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz
punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby
przebiegającym bez cholestazy walsartan należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża

W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II
(AURA). Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę
należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu
bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie
AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie
(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca terapia skojarzona trzema lekami (inhibitorem ACE,
lekiem blokującym receptory p-adrenergiczne i produktem Avasart) nie wykazała żadnej
klinicznej korzyści (patrz punkt 5.1). Takie leczenie skojarzone wyraźnie zwiększa ryzyko
wystąpienia działań niepożądanych i z tego powodu nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów z niewydolnością serca.
Ocena stanu pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności
nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Avasart u pacjentów z niewydolnością serca zwykle
powoduje pewne obniżenie ciśnienia krwi, ale odstawienie produktu leczniczego ze względu
na utrzymujące się objawowe niedociśnienie tętnicze nie jest zwykle konieczne, pod
warunkiem że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrz punkt 4.2).
U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-
angiotensyna (np. pacjenci z ciężkązastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami
konwertazy angiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz,
w rzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ponieważ walsartan
jest antagonistą receptora angiotensyny II, nie można wykluczyć, że stosowanie produktu
Avasart może być związane z zaburzeniami czynności nerek.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane:
Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego
toksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. Z powodu braku
doświadczeń w zakresie jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się tego
leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłe
kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej
zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu.
Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na
stężenie potasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu
w osoczu.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu:

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas
acetylosalicylowy w dawce > 3 g/dobę i nieselektywne NLPZ.

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ
może nastąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie
antagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzyka
pogorszenia się czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego
względu zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jak również zapewnienie
odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji
z walsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid,
digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)
w trakcie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest
przeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu
inhibitorów ACE w trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie
można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanych
badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka AIIRA, niemniej podobne ryzyko może
istnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek
planujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe

0 ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia
ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć
alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny
wpływ na płody (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)

1 noworodki ludzkie (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) - patrz również punkt
5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie".

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne
badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku
hipotonii (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Laktacja

Z uwagi na brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią,
nie zaleca się produkt leczniczy Avasart i preferuje alternatywne leki o lepiej ustalonym
profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia
noworodków lub wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania
urządzeń mechanicznych w ruchu

Brak badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Avasart na zdolność prowadzenia
pojazdów. Podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu należy wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić zawroty głowy
i uczucie zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem była
porównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jego
właściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań
niepożądanych nie była związana z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano
również związku z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu leku do
obrotu i z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją
układów i narządów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania
(najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności) zgodnie z następującą
konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do
< 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze
przypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania
niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Dla wszystkich działań niepożądanych stwierdzonych po wprowadzeniu leku do obrotu i
w badaniach laboratoryjnych nie jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, dlatego
są wymienione z określeniem częstości jako „nieznana".

Nadciśnienie tętnicze

4.9 Przedawkowanie
Objawy

Przedawkowanie produktu Avasart może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co
może doprowadzić do obniżonego poziomu świadomości, zapaści krążeniowej i (lub)
wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości
objawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na
plecach i skorygować objętość krwi krążącej.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora angiotensyny II (standard), kod ATC:
C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą
receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT]3 który jest

odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II
w osoczu po zablokowaniu receptora AT( przez walsartan może stymulować odblokowany

receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora

ATj. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do

receptora AT^ i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora ATf niż

do receptora AT^. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory

hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji sercowo-
naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako
kininaza 11), która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na
brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P,
prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptora
angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan był
porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie
mniejsza (P< 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali
inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym
kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących
walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie
kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P< 0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie produktu Avasart pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie
ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania
przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia
tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe
utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania
działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a
maksymalny stopień osiąga w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego
leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie
przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego Avasart nie było związane z występowaniem tzw.
nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano,
że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro
Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu
(UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną
(5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn)
z mikroalbuminurią (walsartan: 58 mcg/min; amlodypina: 55,4 jig/min), prawidłowym lub
wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi < 120 mcgmol/1). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p< 0,001) o 42% (-24,2 mcg/min; 95% '
przedział ufności: -40,4 do -19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3%
(-1,7 (mcg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną
pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach.
W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny
skuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym (ciśnienie krwi =150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia =102
[ig/min; 20-700 j.ig/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny
w surowicy =80 p.mol/1). Przeprowadzono randomizację pacjentów do jednej z 3 dawek
walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), a następnie prowadzono leczenie przez 30 tygodni.
Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło
znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu początkowego
przy leczeniu walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44%
przy leczeniu walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufoości: 31% do 54%).
Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie
UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem

klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności

u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg

NYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF

2

< 40% i średnicą wewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu LVIDD > 2,9 cm/m .
Podstawowa terapia składała się z inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%),
digoksyny (67%) i leków blokujących receptory p-adrenergiczne (36%). Średni okres
obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanu
w badaniu VaI-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu wykorzystano dwa pierwszorzędowe
punkty końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony
punkt umieralności i chorobowości w niewydolności serca (czas do pierwszego incydentu
chorobowego) zdefiniowany jako śmierć, nagła śmierć z reanimacją, hospitalizacja
z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lub
rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.
Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej
walsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było
zmniejszenie o 27,5% (95% przedział ufności: 17% do 37%) ryzyka w czasie do pierwszej
hospitalizacji w związku z niewydolnością serca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wyniki
wskazujące wyższość placebo (złożony punkt końcowy umieralności i chorobowości
wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonej walsartanem)
obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone trzema lekami:
inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory p-adrenergiczne i walsartanem.
Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentów
nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów umieralność
z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem
w porównaniu z placebo (95% przedział ufności: -6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dla
walsartanu i 27,1 % dla placebo), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości było
mniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dla placebo).
Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory
P-adrenergiczne umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie
leczonej walsartanem (21,8%) i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko
umieralności i chorobowości był znacząco niniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do
28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo (odpowiednio 31,0% i 36,3%).

W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych
walsartanem stwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów
przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie,
obrzęki i szmery oddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość
życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, jak wykazała w punkcie końcowym
zmiana w punktacji wg Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life w stosunku do
stanu początkowego, w porównaniu z placebo. Frakcja wyrzutowa w punkcie końcowym
u pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewej
komory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała w stosunku do stanu początkowego
w porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu
występuje po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%.
W przypadku podania walsartanu z pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest
zmniejszone o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od

około 8. godziny po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie
przyjmującej lek z posiłkiem i w grupie przyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem
AUC nie następuje jednak klinicznie znamienne osłabienie działania terapeutycznego,
dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.
Dystrybucja:

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około
17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan
w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.
Biotransformacj a:

Walsartan nie ulega biotransformacj i w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20%
dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu
w małych stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten
jest farmakologicznie nieczynny.
Wydalanie:

Walsartan wykazuje wielowykładnicząkinetykę procesu eliminacji (t1/2alfa< 1 h i t1/2Betaokoło 9 h).

Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki
w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym
klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30%
całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca:

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie
eliminacji walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są
podobne. Wartości AUC i Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej

dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę).
Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym
wynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z
niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję
ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano,
aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.
Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko
30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością
nerek i ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji
dawkowania teku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 10
ml/min). Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku
u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego
walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego jego usunięcie z krążenia
za pomocą dializy jest mało prawdopodobne.
Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci.
Walsartan nie ulega istotniejszej biotransformacji. U pacjentów z niewydolnością wątroby
w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC)
w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między
stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie
przeprowadzono badań produktu leczniczego Avasart wśród pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2,4.3 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych
dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu
wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają
występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży

i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, niniejszego przyrostu masy

ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około

18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m pc.

(w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do

600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek

(erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie

zwiększone stężenie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię

u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie

i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc.
(w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
U małp szerokonosych przy stosowaniu podobnych dawek zmiany były zbliżone, choć
cięższe, szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą
również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.
Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem
walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie
u małp szerokonosych. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach
terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma
odniesienia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Powidon

Celuloza mikrokrystaliczna
Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza 6cP
Laktoza jednowodna
Makrogol 6000
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (El72)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC//Aluminium po 7 tabletek. W tekturowym pudełku znajdują się:
14 szt. - 2 blistry po 7 tabletek
28 szt. - 4 blistry po 7 tabletek

6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania
i usuwania jego pozostałości

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

POLFARMEX S.A.
ul. Józefów 9
99-300 Kutno
Tel. 24 357-44-44
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16610

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

17.03.2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY
TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.03.2010