ZAVESCA

Każda kapsułka zawiera 100 mg miglustatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych produktu leczniczego Zavesca były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drgawki (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podcza leczenia produktem leczniczym Zavesca w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4).

W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych produktem Zavesca w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C.

Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u > 1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10, często: ≥ 1/100, < 1/10, niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100, rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000, bardzo rzadko: < 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała. Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6 i 12 miesiącem.

Produkt Zavesca badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako reakcje niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową.

Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C.

Dawkowanie

Dawkowanie w chorobie Gauchera typu I

Dorośli

Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera typu I wynosi

100 mg trzy razy na dobę.

U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do

100 mg raz lub dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności produktu Zavesca u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu 1 w wieku od 0 do 17 lat. Brak dostępnych danych.

Dawkowanie w chorobie Niemanna-Picka typu C

Dorośli

Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej:

U niektórych pacjentów, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki.

Skuteczność leczenia produktem Zavesca należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu Zavesca u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Zaburzenie czynności nerek

Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 ml/min/1,73 m ² , leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30– 50 ml/min/1,73 m ² pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m ² pc.), (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie przeprowadzono oceny produktu Zavesca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt Zavesca można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Drżenie

U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu i w wielu przypadkach ustępuje między 1 a 3 miesiącem leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia.

Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego

Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydaz z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np.

zmniejszenie spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu produktu Zavesca pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane

postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Nie prowadzono badań produktu Zavesca u pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego.

Wpływ na spermatogenezę

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w czasie zażywania produktu Zavesca. Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Do czasu uzyskania dalszych informacji, partnerzy kobiet planujących ciążę powinni zaprzestać przyjmowania produktu Zavesca i stosować skuteczną antykoncepcję przez następne 3 miesiące.

Specjalne grupy pacjentów

Z powodu ograniczonego doświadczenia, produkt Zavesca należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek a klirensem miglustatu, a ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m ² pc.).

Choroba Gauchera typu I

Mimo że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera.

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B ₁₂ w związku z często występującym niedoborem witaminy B ₁₂ u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1.

Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zavesca z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B ₁₂ i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 w porównaniu do ogólnej populacji. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia.

U pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, u których zmieniono leczenie ETZ na produkt Zavesca zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z krwawieniema.

Choroba Niemanna-Picka typu C

Skuteczność leczenia objawów neurologicznych produktem Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia produktem Zavesca.

U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych produktem Zavesca zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z krwawieniem. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi.

Dzieci i młodzież

U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych produktem Zavesca. W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie bilans korzyści/ryzyka.

Drżenie

U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu i w wielu przypadkach ustępuje między 1 a 3 miesiącem leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia.

Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego

Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydaz z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np.

zmniejszenie spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu produktu Zavesca pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane

postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Nie prowadzono badań produktu Zavesca u pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego.

Wpływ na spermatogenezę

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w czasie zażywania produktu Zavesca. Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Do czasu uzyskania dalszych informacji, partnerzy kobiet planujących ciążę powinni zaprzestać przyjmowania produktu Zavesca i stosować skuteczną antykoncepcję przez następne 3 miesiące.

Specjalne grupy pacjentów

Z powodu ograniczonego doświadczenia, produkt Zavesca należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek a klirensem miglustatu, a ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m ² pc.).

Choroba Gauchera typu I

Mimo że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera.

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B ₁₂ w związku z często występującym niedoborem witaminy B ₁₂ u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1.

Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zavesca z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B ₁₂ i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 w porównaniu do ogólnej populacji. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia.

U pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, u których zmieniono leczenie ETZ na produkt Zavesca zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z krwawieniema.

Choroba Niemanna-Picka typu C

Skuteczność leczenia objawów neurologicznych produktem Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia produktem Zavesca.

U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych produktem Zavesca zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z krwawieniem. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi.

Dzieci i młodzież

U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych produktem Zavesca. W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie bilans korzyści/ryzyka.