TOPOTECAN MEDAC

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Topotekan jest przeciwwskazany u osób, które

• mają w wywiadzie ciężką nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

• karmią piersią (patrz punkt 4.6)

• mają ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego już przed rozpoczęciem pierwszego kursu, potwierdzone liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 10⁹/l.

W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego topotekanem z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa niż podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać.

Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), włącznie z pojedynczymi przypadkami; częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit“), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia.

Często: pancytopenia

Częstość nieznana: ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, bóle brzucha¹ , zapalenie błon śluzowych

¹Neutropeniczne zapalenie jelita grubego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: łysienie

Często: świąd

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: anoreksja (która może być ciężka)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie

2

Często: posocznica

²U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, osłabienie, zmęczenie

Często: złe samopoczucie

Bardzo rzadko: wynaczynienie³

3Wynaczynienie było zgłaszane bardzo rzadko, miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: hiperbilirubinemia

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne

Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x10⁹/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, a trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów, ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniosła dziewięć dni, a mediana czasu trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedmiu dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów. Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 %

(9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów (1 % kursów) wystąpiła posocznica (patrz punkt 4.4).

Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25 x 10⁹/l) stwierdzono u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 10⁹/l) stwierdzono u 25 % pacjentów (15 % kursów). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, mediana czasu trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste.

Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów).

Niehematologiczne:

Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie błon śluzowych (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1 %.

Lekki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła odpowiednio 3 % i 3 %.

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 % pacjentów.

Inne ciężkie objawy niepożądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemia (1 %).

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 % pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów.

Sposób podawania

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Topotekan przed użyciem musi być rozcieńczony (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

Jeśli stosowana jest terapia skojarzona z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie.

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 10⁹/l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeżeli jest to konieczne).

......

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m² powierzchni ciała/dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie, licząc od pierwszego dnia cyklu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochlonnych nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10⁹/l, liczba płytek ≥ 100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po przetoczeniukrwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie topotekanu z innymi lekami (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki w celu utrzymania liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10⁹/l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m² pc./dobę do dawki 1,25 mg/m² pc./dobę (lub, jeżeli to konieczne, zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m² pc./dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do

1,0 mg/m² pc. i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m² pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m² pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów lub do wystąpienia postępu choroby.

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥ 100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po przetoczeniukrwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie topotekanu z innymi lekami (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 0,5 x 10⁹/l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m² pc./dobę w kolejnych cyklach terapii (lub, jeżeli to konieczne, zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m² pc./dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10⁹/l.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek Monoterapia (Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca)

Brak wystarczających danych, pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę przez pięć kolejnych dni.

Terapia skojarzona (Rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii. Nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy po przerwaniu podawania cisplatyny.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe podanie zaleceń odnośnie stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Hematologiczne objawy toksyczności są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do neutropenicznego zapalenia jelita grubego (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia neutropenicznego zapalenia okrężnicy.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niektóre z nich zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie produktów leczniczych pneumotoksycznych i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a jeśli potwierdzi się nowe rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie topotekanem.

Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan , np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS = 3.

Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl). Topotekan nie jest zalecany w tych grupach pacjentów.

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m² pc., przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Hematologiczne objawy toksyczności są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do neutropenicznego zapalenia jelita grubego (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia neutropenicznego zapalenia okrężnicy.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niektóre z nich zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie produktów leczniczych pneumotoksycznych i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a jeśli potwierdzi się nowe rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie topotekanem.

Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan , np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS = 3.

Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl). Topotekan nie jest zalecany w tych grupach pacjentów.

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m² pc., przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.