TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ

Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg tenofowiru dizoproksylu ( Tenofovirum disoproxilum ).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B

U pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań).

U pacjentów otrzymujących tenofowir zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

HIV-1

Można spodziewać się, że działania niepożądane wystąpią u około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi . Reakcje te to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-j elitowe.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru i dydanozyny , gdyż może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem (patrz punkt 4.4).

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Można spodziewać się, że działania niepożądane (w większości lekkie) wystąpią u około jednej czwartej pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem . W badaniach klinicznych z udziałem

pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%).

Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane tenofowiru dizoproksylu oceniono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu tenofowiru

do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w tabeli 2.

Badania kliniczne HIV-1

Ocena działań niepożądanych dotyczących HIV-1 bazuje na doświadczeniach z dwóch badań klinicznych z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów otrzymujących przez 24 tygodnie tenofowir dizoproksyl (n=443) lub placebo (n=210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym , jak również na kontrolowanym komparatorem badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym 600 dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymywało przez 144 tygodnie 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n=299) lub stawudynę (n=301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem .

Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B

Ocena działań niepożądanych dotyczących HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych

pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, otrzymujących przez 48 tygodni 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n=426) lub 10 mg/dobę adefowiru dipiwoksylu (n=215). Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu . Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek o około -4,9 ml/min (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m ² (wg wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [ang. modification of diet in renal disease , MDRD ]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, szybkość rocznego pogorszenia się czynności nerek po rozpoczęciu badania u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem wynosiła

-1,41 ml/min na rok (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m ² na rok (wg wzoru MDRD ).

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i czynną kontrolą (lek standardowy GS-US-

174-0108), w którym dorośli pacjenci otrzymywali przez 48 tygodni tenofowir dizoproksyl (n=45) lub emtrycytabinę plus dizoproksyl tenofowir (n=45) albo entekawir (n=22).

W grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl 7% pacjentów przerwało leczenie z powodu działania niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

o > 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl do 48. tygodnia. Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic między połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą leczoną entekawirem . Po 168 tygodniach u 16% (7/45) pacjentów z grupy leczonej tenofowirem dizoproksylem , u 4% (2/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem oraz u 14% (3/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem stwierdzono brak

tolerancji. 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej tenofowirem dizoproksylem , Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o > 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy < 2 mg/dl wykazano u 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem oraz 9% (2/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem .

W 168. tygodniu wśród pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby częstość zgonów wynosiła

13% (6/45) w grupie leczonej tenofowirem dizoproksylem , 11% (5/45) w grupie leczonej

emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem oraz 14% (3/22) w grupie leczonej entekawirem . Odsetek pacjentów, u których rozwinął się rak wątrobowokomórkowy , wyniósł 18% (8/45) w grupie leczonej tenofowirem dizoproksylem , 7% (3/45) w grupie leczonej emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem i 9% (2/22) w grupie leczonej entekawirem .

Osoby z dużymi wartościami początkowymi CPT były bardziej narażone na ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z opornym na lamiwudynę, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (GS-US-174-0121), w którym 280 opornych na działanie lamiwudyny pacjentów otrzymywało przez 240 tygodni tenofowir dizoproksyl (n=141) lub emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem (n=139).

Działania niepożądane o podejrzewanym (co najmniej możliwym) związku z leczeniem wymieniono niżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono jako: bardzo częste (> 1/10), częste (> 1/100 do < 1/10), niezbyt częste (> 1/1000 do < 1/100) lub rzadkie (> 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu odnotowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	hipofosfatemia 1
Niezbyt często:	hipokaliemia 1
Rzadko:	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	zawroty głowy
Często:	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	biegunka, wymioty, nudności
Często:	ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko:	stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	wysypka
Rzadko:	obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często:	rabdomioliza 1 , osłabienie mięśni 1
Rzadko:	osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań) 1,2 , miopatia 1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego)
Rzadko:	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek) 2 , moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	osłabienie
Często:	uczucie zmęczenia

1

 To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego

nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu .

2

 To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu tenofowiru dizoproksylu do obrotu, ale nie było ono obserwowane w trakcie randomizowanych , kontrolowanych badań klinicznych ani

w programie rozszerzonego dostępu tenofowiru dizoproksylu . Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl w randomizowanych , kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie

rozszerzonego dostępu (n=7319).

Opis wybranych działań niepożądanych

HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ tenofowir może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa"). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów klirens kreatyniny pozostał zmniejszony mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu . Prawdopodobieństwo niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu jest większe u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (tacy jak pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub pacjenci

jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym ), patrz punkt 4.4

HIV-1 Interakcja z dydanozyną

Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny , gdyż powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko związanych z nią działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasem kończące się zgonem.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny

oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Ich częstość występowania jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia

W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami obserwowane podczas leczenia zwiększenie aktywności AlAT > 10-krotnie przekraczające górną granicę normy ( GGN ) i > 2-krotnie większe niż przed rozpoczęciem leczenia wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych

tenofowirem dizoproksylem . Mediana czasu do zwiększenia aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni, a zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane z obniżeniem miana wirusa > 2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim. Podczas leczenia zalecane jest okresowe kontrolowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HBV wystąpiły dowiedzione kliniczne i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia tego zakażenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

HIY-1

Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-

104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do < 18 lat) z zakażeniem HIV-1, otrzymujących przez 48 tygodni tenofowir dizoproksyl (n=93) lub

placebo/czynną substancję porównawczą (n=91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowirem dizoproksylem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych tego leku u dorosłych (patrz punkty 4.8 „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych" i 5.1).

U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD . U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały tenofowir dizoproksyl , były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób,

które zmieniły lek na tenofowir dizoproksyl , były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W badaniu GS-US-104-0352 leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych odpowiadających zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki u 4 spośród 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży

narażonych na tenofowir dizoproksyl (mediana okresu narażenia na podawany lek wynosiła

312 tygodni). U 7 pacjentów szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego ( GFR ) wynosiła od 70 do 90 ml/min/1,73 m ² pc . U dwóch z nich wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie szacowanego GFR , który uległ poprawie po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu .

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Ocena działań niepożądanych jest oparta na jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-1740115) z udziałem 106 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących przez 72 tygodnie tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg

(n=52) lub placebo (n=54). Działania niepożądane obserwowane u nastoletnich pacjentów otrzymujących leczenie tenofowirem dizoproksylem były zgodne z obserwowanymi w badaniach

klinicznych tego leku u dorosłych (patrz punkty 4.8 „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych" oraz 5.1).

U zakażonej HBV młodzieży obserwowano zmniejszenie BMD . Wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały tenofowir dizoproksyl , były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy zachować u nich ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ponieważ tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych tenofowirem dizoproksylem (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane

u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Sandoz w leczeniu zakażenia HIV lub w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowanych

doustnie raz na dobę, z posiłkiem.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach:

• u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby produkt leczniczy należy podawać przez przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty- HBe ) lub do serokonwersji HBs albo utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu

wirusologicznego.

• u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby produkt leczniczy należy podawać przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta.

Tenofowir dizoproksyl może być również dostępny w innych postaciach farmaceutycznych do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych dla odpowiednich postaci farmaceutycznych.

Dzieci i młodzież HIV-1

U młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała > 35 kg zalecaną dawką produktu Tenofovir disoproxil Sandoz jest 245 mg (jedna tabletka) przyjmowanych doustnie raz na dobę, z posiłkiem (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Sandoz nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 35 kg. Dla tych pacjentów dostępny może być tenofowir dizoproksyl w innych postaciach farmaceutycznych. Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma dostępnych danych.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

U młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała > 35 kg zalecaną dawką produktu Tenofovir disoproxil Sandoz jest 245 mg (jedna tabletka) przyjmowanych doustnie raz na dobę, z posiłkiem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Optymalna długość leczenia nie jest obecnie znana.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku od 2 do < 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Nie ma dostępnych danych.

Tenofowir dizoproksyl może być również dostępny w innych postaciach farmaceutycznych do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, dla której nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych dla odpowiednich postaci farmaceutycznych.

Pominięta dawka

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż

12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy

przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po więcej niż

1 godzinie od przyjęcia produktu Tenofovir disoproxil Sandoz , przyjęcie drugiej dawki nie jest konieczne.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Brak dostępnych danych, na podstawie których można by określić zalecane dawkowanie u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie tenofowiru .

Dorośli

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny < 50 ml/min) i nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Dlatego u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dizoproksyl tenofowir należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, zaleca

się stosowanie dizoproksylu tenofowiru w innych postaciach farmaceutycznych umożliwiających

podanie zmniejszonej dawki. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych w odpowiednich postaciach farmaceutycznych.

Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za stosowaniem u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek tenofowiru dizoproksylu w dawce 245 mg raz na dobę.

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min)

U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować fumaranu tenofowiru dizoproksylu w innych postaciach farmaceutycznych (takich jak granulat), można wydłużyć przerwy między kolejnymi

dawkami (245 mg) produktu leczniczego w postaci tabletek powlekanych. Podawanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu co 48 godzin jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne

z modelowania pojedynczej dawki u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych HBV , z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (w tym u wymagającym hemodializy pacjentów ze schyłkową chorobą nerek), ale nie było ono potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego względu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie

Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować fumaranu tenofowiru dizoproksylu w innych postaciach farmaceutycznych (takich jak granulat) i nie jest dostępne inne leczenie, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami (245 mg) produktu leczniczego w postaci tabletek powlekanych:

- ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień)

- pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 7 dni, po ukończeniu zabiegu hemodializy*.

Takie dostosowywanie przerw między kolejnymi dawkami nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami produktu Tenofovir disoproxil Sandoz nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego należy ściśle monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

* Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przy założeniu trzech zabiegów hemodializy tygodniowo, z których każdy trwa około 4 godzin lub po 12-godzinnej hemodializie skumulowanej.

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u niedializowanych pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty

4.4 i 5.2).

W razie przerwania leczenia produktem Tenofovir disoproxil Sandoz pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i zakażeniem HIV lub bez zakażenia, konieczna jest ścisła

obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz należy przyjmować raz na dobę, doustnie, podczas jedzenia.

Dla pacjentów z trudnościami w połykaniu tabletek powlekanych może być dostępny fumaran tenofowiru dizoproksylu w postaci granulatu. Należy zapoznać się z treścią odpowiedniej Charakterystyki Produktu leczniczego.

Jednak w wyjątkowych przypadkach tabletki produktu Tenofovir disoproxil Sandoz można podać natychmiast po rozkruszeniu i całkowitym zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.

Uwagi ogólne

Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz niżej „Jednoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B").

HIV-1

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby tenofowir dizoproksyl zapobiegał ryzyku przeniesienia HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

• Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać razem z innymi produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir dizoproksyl lub alafenamid tenofowiru .

• Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem .

• Nie zaleca się jednoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny . Jednoczesne ich podawanie powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych dydanozyny (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano

przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej (tj. czynnej) dydanozyny . Podawanie

dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad

kilkoma kombinacjami testowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1.

Terapia obejmująca trzy nukleozydy lub nukleotydy

Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem , a także z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki

Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego), patrz punkt 4.8.

Kontrolowanie czynności nerek

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny oraz kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.

Postępowanie związane z nerkami

Jeśli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniej szył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia

czynności kanalika bliższego nerki"). U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)

należy również rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem . Odstawienie tenofowiru dizoproksylu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek,

jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Jednoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego

Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu , jeśli pacjent otrzymuje lub ostatnio otrzymywał produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydy , amfoterycynę B, foskarnet , gancyklowir , pentamidynę, wankomycynę, cydofowir lub interleukinę-2). Jeśli nie można uniknąć

jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym , należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) w dużych dawkach lub w przypadku wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli tenofowir dizoproksyl podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono większe ryzyko zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie

tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Nie przeprowadzano badań klinicznych tenofowiru dizoproksylu u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane poprzez taką samą drogę nerkową (w tym z udziałem białek transportowych ludzkiego nośnika anionów organicznych [ hOAT ] 1 i 3 lub MRP 4 [np. cydofowiru , o znanym działaniu nefrotoksycznym ]). Te nerkowe białka nośnikowe mogą być odpowiedzialne za wydzielanie

kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru i cydofowiru przez nerki. Dlatego jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej

(w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4) może zmienić ich farmakokinetykę. Jeśli nie jest to konieczne, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej. Jeśli jednak nie można tego uniknąć, należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min).

Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu tenofowir dizoproksyl

należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne inne leczenie, należy dostosować przerwy między kolejnymi dawkami i ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ na kości

U pacjentów z zakażeniem HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w którym porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl . Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany

w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą z dużym ryzykiem złamań należy rozważyć inne schematy leczenia.

Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8).

W razie podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Nie ma pewności co do długotrwałego szkodliwego wpływu na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego . Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji.

Wpływ na nerki

W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 zgłaszano występowanie u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat działań niepożądanych ze strony nerek, odpowiadających zaburzeniom

czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kontrolowanie czynności nerek

Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i kontrolować w czasie leczenia, jak u osób dorosłych (patrz wyżej).

Postępowanie związane z nerkami

Jeśli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowir dizoproksyl potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu

jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki"). W razie podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek, należy skonsultować się

z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem dizoproksylem .

Przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Jednoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego

Obowiązują takie same zalecenia, jak dla osób dorosłych (patrz wyżej).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania dizoproksylu tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie jego stosowania.

Wpływ na kości

Produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Sandoz może powodować zmniejszenie BMD . Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na stan zdrowia kości i przyszłe ryzyko złamań nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1).

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

Choroby wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepieniu wątroby są bardzo ograniczone.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby, z > 9 punktami

według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte"a (CPT). Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Dlatego w tej grupie pacjentów należy ściśle kontrolować parametry czynności wątroby, dróg żółciowych i nerek.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenie podczas leczenia

Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu

terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększenie aktywności AlAT w surowicy nie wiąże się na ogół ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacj ą

czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacj ą czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby, dlatego konieczne jest ich ścisłe

monitorowanie podczas leczenia.

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia

Zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu wiążą się zazwyczaj ze zwiększeniem miana DNA HBV i wydaje się, że w większości przypadków ustępują samoistnie. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować czynność wątroby zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacj i czynności wątroby.

Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.

Jednoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D

Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D.

Jednoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B

Ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV, u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV należy stosować tenofowir dizoproksyl tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej . U pacjentów z istniejącymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występuje nieprawidłowa czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART), dlatego należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. W razie pogorszenia przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak pamiętać, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem

usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem , patrz wyżej „Zaostrzenie zapalenia wątroby".

Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, zwłaszcza jeśli stosowane są razem ze

schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości

farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat ). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania ledipaswiru/ sofosbuwiru i leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym

stosowaniem ledipaswiru/ sofosbuwiru i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze

wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem ), zwłaszcza u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących ledipaswir/ sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane

z tenofowirem dizoproksylem .

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te

wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej

należy leczyć we właściwy klinicznie sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one

głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami

niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis

jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania

i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI),

odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą

spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy

poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano działania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku.

Produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera laktozę jednowodną. Dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Uwagi ogólne

Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz niżej „Jednoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B").

HIV-1

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby tenofowir dizoproksyl zapobiegał ryzyku przeniesienia HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

• Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać razem z innymi produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir dizoproksyl lub alafenamid tenofowiru .

• Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem .

• Nie zaleca się jednoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny . Jednoczesne ich podawanie powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych dydanozyny (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano

przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej (tj. czynnej) dydanozyny . Podawanie

dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad

kilkoma kombinacjami testowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1.

Terapia obejmująca trzy nukleozydy lub nukleotydy

Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem , a także z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki

Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi"ego), patrz punkt 4.8.

Kontrolowanie czynności nerek

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny oraz kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.

Postępowanie związane z nerkami

Jeśli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniej szył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia

czynności kanalika bliższego nerki"). U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)

należy również rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem . Odstawienie tenofowiru dizoproksylu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek,

jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Jednoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego

Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu , jeśli pacjent otrzymuje lub ostatnio otrzymywał produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydy , amfoterycynę B, foskarnet , gancyklowir , pentamidynę, wankomycynę, cydofowir lub interleukinę-2). Jeśli nie można uniknąć

jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym , należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ ) w dużych dawkach lub w przypadku wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli tenofowir dizoproksyl podaje się jednocześnie z NLPZ , należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono większe ryzyko zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie

tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Nie przeprowadzano badań klinicznych tenofowiru dizoproksylu u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane poprzez taką samą drogę nerkową (w tym z udziałem białek transportowych ludzkiego nośnika anionów organicznych [ hOAT ] 1 i 3 lub MRP 4 [np. cydofowiru , o znanym działaniu nefrotoksycznym ]). Te nerkowe białka nośnikowe mogą być odpowiedzialne za wydzielanie

kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru i cydofowiru przez nerki. Dlatego jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej

(w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4) może zmienić ich farmakokinetykę. Jeśli nie jest to konieczne, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej. Jeśli jednak nie można tego uniknąć, należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min).

Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu tenofowir dizoproksyl

należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne inne leczenie, należy dostosować przerwy między kolejnymi dawkami i ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ na kości

U pacjentów z zakażeniem HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo , w którym porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem , w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD ) biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl . Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany

w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą z dużym ryzykiem złamań należy rozważyć inne schematy leczenia.

Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8).

W razie podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Nie ma pewności co do długotrwałego szkodliwego wpływu na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego . Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji.

Wpływ na nerki

W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 zgłaszano występowanie u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat działań niepożądanych ze strony nerek, odpowiadających zaburzeniom

czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kontrolowanie czynności nerek

Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i kontrolować w czasie leczenia, jak u osób dorosłych (patrz wyżej).

Postępowanie związane z nerkami

Jeśli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowir dizoproksyl potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu

jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki"). W razie podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek, należy skonsultować się

z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem dizoproksylem .

Przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Jednoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego

Obowiązują takie same zalecenia, jak dla osób dorosłych (patrz wyżej).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania dizoproksylu tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie jego stosowania.

Wpływ na kości

Produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Sandoz może powodować zmniejszenie BMD . Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na stan zdrowia kości i przyszłe ryzyko złamań nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1).

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

Choroby wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepieniu wątroby są bardzo ograniczone.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby, z > 9 punktami

według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte"a (CPT). Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Dlatego w tej grupie pacjentów należy ściśle kontrolować parametry czynności wątroby, dróg żółciowych i nerek.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenie podczas leczenia

Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu

terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększenie aktywności AlAT w surowicy nie wiąże się na ogół ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacj ą

czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacj ą czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby, dlatego konieczne jest ich ścisłe

monitorowanie podczas leczenia.

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia

Zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu wiążą się zazwyczaj ze zwiększeniem miana DNA HBV i wydaje się, że w większości przypadków ustępują samoistnie. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować czynność wątroby zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacj i czynności wątroby.

Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.

Jednoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D

Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D.

Jednoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B

Ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV, u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV należy stosować tenofowir dizoproksyl tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej . U pacjentów z istniejącymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występuje nieprawidłowa czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART), dlatego należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. W razie pogorszenia przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak pamiętać, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem

usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem , patrz wyżej „Zaostrzenie zapalenia wątroby".

Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, zwłaszcza jeśli stosowane są razem ze

schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości

farmakokinetyczne ( rytonawir lub kobicystat ). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania ledipaswiru/ sofosbuwiru i leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym

stosowaniem ledipaswiru/ sofosbuwiru i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze

wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem ), zwłaszcza u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących ledipaswir/ sofosbuwir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane

z tenofowirem dizoproksylem .

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te

wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej

należy leczyć we właściwy klinicznie sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny , dydanozyny i zydowudyny . Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one

głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami

niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia ) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis

jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania

i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI),

odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą

spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy

poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano działania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku.

Produkt leczniczy Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera laktozę jednowodną. Dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.