SIMCOVAS

Jedna tabletka powlekana Simcovas, 20 mg zawiera 20 mg symwastatyny;

Każda tabletka zawiera 131,46 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

· Nadwrażliwość na symwastatynę lub inne składniki preparatu.

· Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

· Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

· Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5).

Częstość występowania poniższych działań niepożądanych, które zostały odnotowane podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu leku do obrotu, sklasyfikowana została na podstawie oceny zapadalności na nie w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (Heart Protection Study) z udziałem 20 536 pacjentów i 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) z udziałem 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie niżej wymienione działania niepożądane. W przypadku gdy współczynnik zapadalności w grupie przyjmującej symwastatynę był mniejszy lub podobny do notowanych w grupie przyjmującej placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem preparatu, wówczas te działania niepożądane klasyfikowane były jako "rzadkie".

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) obejmującym 20 536 pacjentów otrzymujących 40 mg symwastatyny na dobę (n = 10 269) lub przyjmujących placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne pomiędzy pacjentami przyjmującymi symwastatynę a pacjentami przyjmującymi placebo przez okres badań wynoszący średnio 5 lat. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach (4,8% u pacjentów leczonych symwastatyną i 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Miopatia wystąpiła u < 0,1% pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększona aktywność aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiła u 0,21% (n = 21) pacjentów leczonych 40 mg symwastatyny w porównaniu do 0,09% (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana jest na podstawie następującej klasyfikacji: Bardzo często (> 1/10), Często (≥ 1/100, < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1000,

< 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), Bardzo rzadko (< 1/10 000), Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko: bóle głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa

Niezbyt często: zaburzenia snu w tym bezsenność i koszmary senne, depresja, utrata pamięci.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: śródmiąższowa choroba płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit:

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśni, kurcze mięśni, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Niezbyt często: zaburzenia seksualne.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia.

Rzadko obserwowano objawy zespołu nadwrażliwości obejmującego następujące objawy: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, przyspieszony OB, zapalenie i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zaczerwienienie, trudności w oddychaniu i złe samopoczucie.

Wyniki badań laboratoryjnych:

Rzadko: wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4 Wpływ leczenia na czynność wątroby), podwyższone stężenie zasadowej fosfatazy; wzrost aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

W 48-tygodniowych badaniach obejmujących dzieci i młodzież (chłopcy, II stopień i powyżej w skali Tannera i dziewczynki, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profil tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był ogólnie podobny do tego w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Brak danych dotyczących leczenia dłuższego niż 1 rok. (Patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1).

Zakres dawkowania wynosi od 5 mg do 80 mg, podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni; maksymalna dawka wynosi 80 mg raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować właściwą dietę w celu obniżenia stężenia cholesterolu, którą należy kontynuować podczas leczenia symwastatyną. Zazwyczaj dawką początkową jest 10‑20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%) mogą rozpocząć od dawki 20 mg do 40 mg raz na dobę, wieczorem. Jeśli konieczna jest zmiana dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano wyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się podawanie 40 mg symwastatyny raz na dobę, wieczorem lub 80 mg na dobę w 3 dawkach: rano i w południe po 20 mg a wieczorem 40 mg. U tych pacjentów symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia obniżające stężenie lipidów (np. LDL-afereza) lub jeśli takie metody są niedostępne lub niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa z hiperlipidemią lub bez) zalecaną dawką początkową jest zazwyczaj 20 mg do 40 mg symwastatyny raz na dobę, podawane wieczorem.Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. W razie konieczności zmiany dawkowania należy postępować jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii i w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Zalecaną dawkę należy przyjmować nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) lub niacynę w dawce obniżającej stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną amiodaron lub werapamil nie powinni stosować dawki symwastatyny większej niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5.)

Dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

U dzieci i młodzieży (chłopcy w stopniu II wg skali Tannera i powyżej, i dziewczynki, co najmniej rok po wystąpieniu pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa symwastatyny to 10 mg jeden raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, dzieci i młodzież powinni stosować dietę ubogą w cholesterol; dieta taka powinna być kontynuowana podczas leczenia symwastatyną.

Zalecana dawka wynosi od 10-40 mg/dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg/dobę. Dawki powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia, tak jak zalecane jest przez standardy leczenia pediatrycznego (patrz punkt 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawkowania powinno być przeprowadzone w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania leku.

Miopatia/Rabdomioliza

Symwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może sporadycznie wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia przyjmuje czasem postać rabdomiolizy bez lub z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów z tego powodu. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależy od przyjmowanej dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego z udziałem 41 050 pacjentów leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) leczonych przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,02%, 0,08% i 0,53% przy podawaniu dawek odpowiednio: 20, 40 i 80 mg na dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali leków powodujących interakcje z symwastatyną.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności innych czynników mających prawdopodobny wpływ na wzrost aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy ponownie oznaczyć aktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkę symwastatyny, powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiego zgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

· Zaawansowany wiek ( powyżej 70 lat).

· Zaburzenia czynności nerek.

· Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy.

· Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego.

· Wystąpienie w przeszłości toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie.

· Nadużywanie alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści leczenia są większe od związanego z nim ryzyka. Zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłości u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową. W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, lek należy odstawić.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), nefazodon, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.2).

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, niacyny w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) lub przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko jest także nieznacznie zwiększone, gdy podczas przyjmowania symwastatyny w dawce 80 mg na dobę jednocześnie stosuje się diltiazem. Ryzyko wystąpienia miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5.).

W przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie konieczności zastosowania itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu, pozakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny lub telitromycyny, należy odstawić symwastatynę na czas leczenia wyżej wymienionymi lekami. Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną innych, słabszych inhibitorów CYP3A4: cyklosporyny, werapamilu, diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać spożywania soku grapefruitowego podczas leczenia symwastatyną.

U pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną, danazolem lub gemfibrozylem, lub niacyną w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) nie należy zwiększać dawki symwastatyny powyżej 10 mg na dobę. Należy unikać jednoczesnego podawania symwastatyny z gemfibrozylem, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wynikające z jednoczesnego podania tych leków. Należy uważnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikającego ze stosowania symwastatyny w dawce 10 mg na dobę łącznie z innymi fibratami (oprócz fenofibratu), niacyną, cyklosporyną lub danazolem w związku z potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem tych leków łącznie (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem lub niacyną (> 1 g na dobę) jednocześnie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię.

Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem lub werapamilem, chyba że oczekiwane korzyści terapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Jeśli jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny jest konieczne, wówczas pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 4.5.). Należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną.

Wpływ leczenia na czynność wątroby

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę odnotowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po przerwaniu lub zakończeniu podawania symwastatyny u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz powracała zazwyczaj powoli do wartości wyjściowych.

Przed rozpoczęciem leczenia a następnie w razie wystąpienia wskazań klinicznych zaleca się przeprowadzenie badań oceniających czynność wątroby. Pacjenci, u których zwiększono dawkę symwastatyny do 80 mg, powinni zostać poddani dodatkowym badaniom czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania zwiększonej dawki, 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. W takim przypadku należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenia, a następnie wykonywać je częściej. Należy przerwać leczenie symwastatyną, jeżeli utrzymuje się stałe zwiększenie aktywności aminotransferaz, a zwłaszcza gdy osiągnie ono trzykrotność górnej granicy wartości uznanej za prawidłową i będzie się utrzymywać.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.

Tak jak w przypadku innych substancji czynnych zmniejszających stężenie lipidów w surowicy, odnotowano umiarkowane (nie przekraczające trzykrotności górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych symwastatyną. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, nie towarzyszyły im żadne inne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych u młodych chłopców ze stopniem II i powyżej w skali Tannera i u dziewczynek, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej. Pacjenci przyjmujący symwastatynę mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych do pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji pacjentów nie badano dawek wyższych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u młodych chłopców i dziewczynek ani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewczynek (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1). Młode kobiety podczas leczenia symwastatyną powinny zasięgnąć porady lekarskiej dotyczącej odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat, skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane dla okresu dłuższego niż 48 miesięcy i długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Nie badano wpływu leczenia symwastatyną na pacjentów młodszych niż w wieku 10 lat ani u dzieci niedojrzałych płciowo, ani też dziewczynek przed wystąpieniem pierwszej miesiączki.

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długoterminowym, obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Miopatia/Rabdomioliza

Symwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może sporadycznie wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia przyjmuje czasem postać rabdomiolizy bez lub z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów z tego powodu. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależy od przyjmowanej dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego z udziałem 41 050 pacjentów leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) leczonych przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,02%, 0,08% i 0,53% przy podawaniu dawek odpowiednio: 20, 40 i 80 mg na dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali leków powodujących interakcje z symwastatyną.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności innych czynników mających prawdopodobny wpływ na wzrost aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy ponownie oznaczyć aktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkę symwastatyny, powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiego zgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

· Zaawansowany wiek ( powyżej 70 lat).

· Zaburzenia czynności nerek.

· Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy.

· Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego.

· Wystąpienie w przeszłości toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie.

· Nadużywanie alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści leczenia są większe od związanego z nim ryzyka. Zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłości u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową. W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, lek należy odstawić.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), nefazodon, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.2).

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, niacyny w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) lub przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko jest także nieznacznie zwiększone, gdy podczas przyjmowania symwastatyny w dawce 80 mg na dobę jednocześnie stosuje się diltiazem. Ryzyko wystąpienia miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5.).

W przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie konieczności zastosowania itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu, pozakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny lub telitromycyny, należy odstawić symwastatynę na czas leczenia wyżej wymienionymi lekami. Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną innych, słabszych inhibitorów CYP3A4: cyklosporyny, werapamilu, diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać spożywania soku grapefruitowego podczas leczenia symwastatyną.

U pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną, danazolem lub gemfibrozylem, lub niacyną w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) nie należy zwiększać dawki symwastatyny powyżej 10 mg na dobę. Należy unikać jednoczesnego podawania symwastatyny z gemfibrozylem, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wynikające z jednoczesnego podania tych leków. Należy uważnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikającego ze stosowania symwastatyny w dawce 10 mg na dobę łącznie z innymi fibratami (oprócz fenofibratu), niacyną, cyklosporyną lub danazolem w związku z potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem tych leków łącznie (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem lub niacyną (> 1 g na dobę) jednocześnie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię.

Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem lub werapamilem, chyba że oczekiwane korzyści terapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Jeśli jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny jest konieczne, wówczas pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 4.5.). Należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną.

Wpływ leczenia na czynność wątroby

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę odnotowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po przerwaniu lub zakończeniu podawania symwastatyny u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz powracała zazwyczaj powoli do wartości wyjściowych.

Przed rozpoczęciem leczenia a następnie w razie wystąpienia wskazań klinicznych zaleca się przeprowadzenie badań oceniających czynność wątroby. Pacjenci, u których zwiększono dawkę symwastatyny do 80 mg, powinni zostać poddani dodatkowym badaniom czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania zwiększonej dawki, 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. W takim przypadku należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenia, a następnie wykonywać je częściej. Należy przerwać leczenie symwastatyną, jeżeli utrzymuje się stałe zwiększenie aktywności aminotransferaz, a zwłaszcza gdy osiągnie ono trzykrotność górnej granicy wartości uznanej za prawidłową i będzie się utrzymywać.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.

Tak jak w przypadku innych substancji czynnych zmniejszających stężenie lipidów w surowicy, odnotowano umiarkowane (nie przekraczające trzykrotności górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych symwastatyną. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, nie towarzyszyły im żadne inne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych u młodych chłopców ze stopniem II i powyżej w skali Tannera i u dziewczynek, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej. Pacjenci przyjmujący symwastatynę mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych do pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji pacjentów nie badano dawek wyższych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u młodych chłopców i dziewczynek ani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewczynek (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1). Młode kobiety podczas leczenia symwastatyną powinny zasięgnąć porady lekarskiej dotyczącej odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat, skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane dla okresu dłuższego niż 48 miesięcy i długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Nie badano wpływu leczenia symwastatyną na pacjentów młodszych niż w wieku 10 lat ani u dzieci niedojrzałych płciowo, ani też dziewczynek przed wystąpieniem pierwszej miesiączki.

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długoterminowym, obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.