TULIP

Jedna tabletka powlekana Tulip zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 20,68 mg
atorwastatyny wapniowej.

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna.

1 tabletka powlekana zawiera 33,06 mg laktozy w postaci 34,80 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

Stosowanie produktu Tulip jest przeciwwskazane u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu,

• z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności
aminotransferaz w surowicy (3 razy przekraczającym górną granicę wartości uznanych za prawidłowe
- GGN),

• w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych
metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących
16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec
7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało
leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek
niżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu Tulip.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (> 1/100, < 1/10); niezbyt często (> 1/1000,
< 1/100); rzadko (> 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: zapalenie nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć
Rzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka

Niezbyt często: niewyraźne widzenie
Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: szumy uszne
Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcie, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka

Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niebyt często: zapalenie wątroby
Rzadko: zastój żółci
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy, zespół
Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie naskórka)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców
Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia ścięgna, czasami powikłane zerwaniem
ścięgna

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczucie
zmęczenia, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we
krwi

Niezbyt często: obecność leukocytów w moczu

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących produkt Tulip
notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie niewielkie,
przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie
aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących Tulip. Było ono
zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) notowano u 2,5%
pacjentów otrzymujących Tulip. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych innych
inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK > 10 razy GGN wystąpiło u 0,4%
pacjentów otrzymujących Tulip (patrz punkt 4.4).

Podczas stosowania niektórych statyn notowano następujące działania niepożądane:
■ zaburzenia funkcji seksualnych

■ depresja

■ wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz
punkt 4.4).

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tulip pacjent powinien stosować standardową dietę
zmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie w trakcie leczenia.
Dawkowanie należy ustalać indywidualnie w zależności od początkowych stężeń LDL-C, celu
terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosowywać
w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemiapierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów kontrolę choroby uzyskuje się stosując produkt Tulip w dawce 10 mg raz na
dobę. Odpowiedź terapeutyczna staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź
terapeutyczną osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Odpowiedź ta utrzymuje się podczas długotrwałego
leczenia.

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

Dawka początkowa produktu Tulip wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie
i zwiększać co 4 tygodnie do dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można albo zwiększyć do
maksimum 80 mg na dobę, albo zastosować lek wiążący kwasy żółciowe w skojarzeniu z atorwastatyną
w dawce 40 mg raz na dobę.

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Ilość dostępnych danych jest ograniczona (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną wynosi od 10 do
80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako uzupełnienie
innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie metody
leczenia nie są dostępne.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach profilaktyki pierwotnej stosowano dawkę 10 mg/dobę. W celu osiągnięcia stężeń
cholesterolu LDL zgodnych z aktualnymi wytycznymi może być konieczne podawanie większych dawek.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
Dostosowanie dawki atorwastatyny nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie produktu Tulip u pacjentów z czynną chorobą wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt
4.3).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, przyjmujących produkt
leczniczy w zalecanych dawkach, są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży powinien prowadzić tylko lekarz specjalista.
Doświadczenie dotyczące stosowania w populacji pediatrycznej jest ograniczone do niewielkiej liczby
pacjentów (w wieku od 4 do17 lat) z ciężkimi postaciami dyslipidemii, takimi jak rodzinna
hipercholesterolemia homozygotyczna. Zalecana dawka początkowa atorwastatyny w tej populacji
wynosi 10 mg na dobę. Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę, biorąc pod uwagę reakcję na
leczenie i tolerancję. Nie oceniano danych dotyczących bezpieczeństwa rozwojowego w tej populacji
pacjentów.

Sposób stosowania

Tulip przeznaczony jest do podawania doustnego. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się naraz;
można ją podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas stosowania leku produktu leczniczego należy
wykonać próby czynnościowe wątroby. Czynność wątroby należy badać u pacjentów, u których wystąpią
objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy
się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia zaburzeń tych nieprawidłowości.
Gdyby zwiększenie aktywności aminotransferaz większe niż 3-krotność górnej granicy normy
utrzymywało się, zaleca się jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tulip (patrz punkt 4.8).
Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub)
u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu - badanie SPARCL
(Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels)

Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli
niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie
udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę niż
w grupie placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem
krwotocznym lub zawałem lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym
lub zawałem lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę
nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko
udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać
na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może postępować
do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem
aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić
do niewydolności nerek.

Przed leczeniem .

Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w takich
sytuacjach, jak:

■ zaburzenia czynności nerek

■ niedoczynność tarczycy

■ choroby mięśni lub dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie rodzinnym

■ wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

■ choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

■ podeszły wiek (powyżej 70 lat); konieczność badań pomiaru aktywności CK należy rozważyć
w zależności od występowania innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia
rabdomiolizy.

■ możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje - patrz punkt 4.5) oraz
stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana
jest także kontrola stanu klinicznego.

Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej .

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli
występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż
interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco
zwiększona (> 5 x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia .

■ Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszanie bólu mięśni, kurczy lub
osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka.

■ Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli
aktywność ta jest istotnie zwiększona (> 5 x GGN), leczenie należy przerwać.

■ Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć
przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi < 5 x GGN.

■ Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie
atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą.

■ Leczenie atorwastatyną trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie
(> 10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi .

Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy atorwastatyna stosowana jest jednocześnie z niektórymi
produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu, takimi jak inhibitory izoenzymu
CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna,
styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym
rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Ryzyko miopatii może się również
zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego,
erytromycyny, niacyny i ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastąpienie tych leków
alternatywnym (nieprowadzącym do interakcji) sposobem leczenia.

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne,
należy ostrożnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne
produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej
maksymalnej dawki atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy
rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu
klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego podczas leczenia
kwasem fusydowym należy rozważyć czasowe wstrzymanie stosowania atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano wyjątkowe przypadki
choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel
i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli
istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy
przerwać.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-
galaktozy.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas stosowania leku produktu leczniczego należy
wykonać próby czynnościowe wątroby. Czynność wątroby należy badać u pacjentów, u których wystąpią
objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy
się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia zaburzeń tych nieprawidłowości.
Gdyby zwiększenie aktywności aminotransferaz większe niż 3-krotność górnej granicy normy
utrzymywało się, zaleca się jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tulip (patrz punkt 4.8).
Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub)
u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu - badanie SPARCL
(Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels)

Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli
niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie
udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę niż
w grupie placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem
krwotocznym lub zawałem lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym
lub zawałem lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę
nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko
udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać
na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może postępować
do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem
aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić
do niewydolności nerek.

Przed leczeniem .

Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy.
Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w takich
sytuacjach, jak:

■ zaburzenia czynności nerek

■ niedoczynność tarczycy

■ choroby mięśni lub dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie rodzinnym

■ wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

■ choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

■ podeszły wiek (powyżej 70 lat); konieczność badań pomiaru aktywności CK należy rozważyć
w zależności od występowania innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia
rabdomiolizy.

■ możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje - patrz punkt 4.5) oraz
stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana
jest także kontrola stanu klinicznego.

Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej .

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli
występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż
interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco
zwiększona (> 5 x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia .

■ Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszanie bólu mięśni, kurczy lub
osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka.

■ Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli
aktywność ta jest istotnie zwiększona (> 5 x GGN), leczenie należy przerwać.

■ Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć
przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi < 5 x GGN.

■ Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie
atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą.

■ Leczenie atorwastatyną trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie
(> 10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi .

Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy atorwastatyna stosowana jest jednocześnie z niektórymi
produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu, takimi jak inhibitory izoenzymu
CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna,
styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym
rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Ryzyko miopatii może się również
zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego,
erytromycyny, niacyny i ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastąpienie tych leków
alternatywnym (nieprowadzącym do interakcji) sposobem leczenia.

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne,
należy ostrożnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne
produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej
maksymalnej dawki atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy
rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu
klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego podczas leczenia
kwasem fusydowym należy rozważyć czasowe wstrzymanie stosowania atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano wyjątkowe przypadki
choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel
i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli
istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy
przerwać.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-
galaktozy.

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera
białek, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów
leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia
stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się
z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać
miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz
tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania
silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny,
styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, posakonazolu i inhibitorów proteazy HIV,
w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone
atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie
mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan
kliniczny pacjenta (patrz tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą
zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny
w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań
interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatyny. Wiadomo, że amiodaron
i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować
zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania
z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki
atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego
pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna,
ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na
skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie
aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny
i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze
znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie
atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania
obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na
atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie
atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się
zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym
rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania
pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy
zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio
monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko
tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny.
Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdy
kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Tulip. Jednak wpływ hipolipemizujący był większy,
gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kwasem fusydowym. Doświadczenie
postmarketingowe wskazuje, że tak jak w przypadku innych statyn, podczas jednoczesnego stosowania
atorwastatyny i kwasu fusydowego notowano zdarzenia dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę.
Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane
czasowe zawieszenie leczenia atorwastatyną.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie
digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących
digoksynę należy właściwie monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne .

Jednoczesne podawanie produktu Tulip i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie
stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie
atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu
protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości
wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami
przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących kumarynowe leki
przeciwzakrzepowe należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną,
a następnie wystarczająco często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących
zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego,
pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących
przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej
stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków
przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu
protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

& Dane przedstawione jako x-krotna zmiana przedstawiają prosty stosunek wartości uzyskanej podczas
jednoczesnego podawania do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny (tj. zmiana 1-krotna = brak

zmiany). Dane wyrażone jako % zmiany przedstawiają procentowe różnice w stosunku do samej
atorwastatyny (tj. 0% = brak zmiany).

#

Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia
w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej 240 ml szklanki
soku grejpfrutowego także powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego
metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały
2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny i AUC dla składników aktywnych (atorwastatyny
i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny.

Zwiększenie przedstawiono jako „t", zmniejszenie jako „j".

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

& Dane przedstawione jako x-krotna zmiana przedstawiają prosty stosunek wartości uzyskanej podczas
jednoczesnego podawania do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny (tj. zmiana 1-krotna = brak
zmiany). Dane wyrażone jako % zmiany przedstawiają procentowe różnice w stosunku do samej
atorwastatyny (tj. 0% = brak zmiany).
* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało
nieznacznie na klirens fenazonu.

Zwiększenie przedstawiono jako „t", zmniejszenie jako „j".
OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa

Produkt Tulip nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie jest określone szczególne leczenie przedawkowania produktu Tulip. W razie przedawkowania należy
zastosować leczenie objawowe i, jeśli to konieczne, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe.
Należy zbadać czynność wątroby i kontrolować aktywność kinazy kreatynowej (CK) w surowicy.
Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym
stopniu z białkami osocza.