TOPIRAMATE NEURAXPHARM

Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg topiramatu .

Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg topiramatu .

Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mg topiramatu .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 12 mg laktozy jednowodnej;

jedna tabletka powlekana 100 mg zawiera 24 mg laktozy jednowodnej;

jedna tabletka powlekana 200 mg zawiera 48 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Profilaktyka migreny u kobiet w ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na temat 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem LennoxaGestauta , jak i w monoterapii w przypadku nowo lub niedawno rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Dział ania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcie obserwacji post-marketingowych (oznaczone "*") zostały wymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1.

Uszeregowane są one pod względem następującej częstości występowania:

Bardzo często (> 1/10)

Często (> 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100)

Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze dział ania niepożądane (obserwowane w badaniach z podwójnie ślepą próbą, dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu, o częstości występowania > 5%, i większej niż było u placebo) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Klasa układów i narządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie	Nieznane
Zakażenia i zarażenia pasożytni- cze	Zapalenie jamy nosowej i gardła*

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego		Niedokrwistość	Leukopenia, małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia	Neutropenia *
Zaburzenia układu immuno- logicznego		Nadwrażliwość			Obrzęk alergiczny* Obrzęk spojówek
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu	Kwasica metaboliczna, hipokaliemia, zwiększony apetyt, polidypsia	Kwasica hiperchloremiczna
Zaburzenia psychiczne	Depresja	Spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenie ekspresji mowy, lęk, stan splątania, dezorientacja, agresja, częste zmiany nastroju, podniecenie, nastrój depresyjny, gniew, nienormalne zachowanie	Myśli samobójcze, próby samobójcze, omamy, zaburzenia psychotyczne, omamy słuchowe, omamy wzrokowe, apatia, brak spontanicznej mowy, zaburzenia snu, chwiejność afektu, obniżenie libido, niepokój ruchowy, płacz, zacinanie się w mowie, euforyczny nastrój, paranoja, perseweracja, lęk napadowy, płaczliwość, trudności z czytaniem, bezsenność początkowa, płaski afekt, nieprawidłowe myślenie, utrata libido, obojętność, bezsenność środkowa, rozproszenie uwagi, wczesne budzenie się rano, ataki lęku, podwyższony nastrój	Mania, zaburzenia lękowe, poczucie beznadziei/rozpaczy *, hipomania
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, senność, zawroty głowy,	Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia kognitywne, upośledzenie umysłowe, zaburzenia funkcji psychomotorycznych, drgawki, zaburzenia koordynacji ruchowej, drżenie, letarg, niedoczulica, oczopląs, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi, upośledzenie	Obniżony poziom świadomości, drgawki typu grand mal, uszkodzenie pola widzenia, zespół napadów częściowych, zaburzenia mowy, nadaktywność psychomotoryczna, omdlenia, zaburzenia czucia, nadmierna produkcja śliny, nadmierna senność, afazja, powtarzanie, hipokinezja, dyskinezja , posturalne zawroty	Apraksja, zaburzenia rytmu okołodobowego , hiperestezja, osłabienie węchu, brak węchu, drżenie samoistne, akinezja, brak reakcji na bodźce

		wymowy, drżenie zamiarowe , uspokojenie	głowy, niska jakość snu, uczucie pieczenia, utrata czucia, węch opaczny, zespół móżdżkowy, dyzestezja , upośledzenie smaku, stupor, niezdarność, aura migrenowa, brak smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stany przedomdleniowe , dystonia, mrowienie
Zaburzenia oka		Nieostre widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia widzenia	Zmniejszona ostrość widzenia, mroczki, krótkowzroczność*, nieprawidłowe odczucia w oku*, suchość oka, światłowstręt, kurcz powiek, wzmożone łzawienie, błyski, rozszerzenie źrenic, starczowzroczność	Ślepota jednostronna, ślepota przemijająca, jaskra, zaburzenia akomodacji, uszkodzenie postrzegania głębi obrazu, mroczki iskrzące, obrzęk powiek*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie	Jaskra z zamkniętym kątem przesączania*, zwyrodnienie plamki żółtej*, zaburzenia ruchu gałek ocznych*, obrzęk spojówek *
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha,	Głuchota, głuchota jednostronna, głuchota neurosensoryczna , poczucie dyskomfortu w uchu, uszkodzenie słuchu
Zaburzenia serca			Bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatania
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna zaczerwienienie, uderzenia gorąca	Zespół Raynauda
Zaburzenia układu oddechowe- go, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błon śluzowych nosa, wodnisty wyciek z nosa, kaszel*	Duszność wysiłkowa, nadmierne wydzielanie z zatok przynosowych, dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka	Wymioty, zaparcia, bolesność w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha, uczucie suchości w jamie ustnej, uczucie	Zapalenie trzustki, wzdęcia, choroba refluksowa , ból w dolnej części brzucha, niedoczulica okolicy ust, krwawienia z dziąseł, wzdęcie brzucha,

		dyskomfortu w żołądku, parestezje w okolicy ust, zapalenie błony śluzowej żołądka, dyskomfort brzuszny	dyskomfort w nadbrzuszu, tkliwość w obrębie brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, ból w jamie ustnej, nieprzyjemny zapach z ust, ból języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie, wysypka, świąd	Brak potu, niedoczulica twarzy, pokrzywka, rumień, świąd uogólniony, wysypka plamkowa, przebarwienia skóry, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy	Zespół StevensaJohnsona *, rumień wielopostaciowy*, patologiczny odór skórny, obrzęk wokół oczu*, lokalna pokrzywka	Martwica toksyczno - rozpływna , naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia, skurcze mięśni, bóle mięśni, drżenia mięśniowe, słabość mięśniowa, ból struktur mięśniowoszkieletowych klatki piersiowej	Obrzęk stawów*, sztywność mięśniowoszkieletowa , ból w boku, zmęczenie mięśni	Ból kończyn*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Kamica nerkowa, częstomocz, dysuria	Kamienie w drogach moczowych, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nagłe uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa, ból nerki	Kamienie moczowodowe , nerkowa kwasica cewkowa*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia erekcji, dysfunkcja seksualna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka, astenia, drażliwość, zaburzenia chodu, nienormalne odczucia, złe samopoczucie	Hipertermia, nadmierne pragnienie, dolegliwości grypopodobne*, spowolnienie, peryferyjne uczucie chłodu, uczucie upojenia alkoholowego, uczucie roztrzęsienia	Obrzęk twarzy, kalcynoza
Badania diagnostyczne	Zmniejsze nie masy ciała	Zwiększenie masy ciała*	Obecne kryształki w moczu, nieprawidłowy test ułożenia stóp jedna za drugą (tandem), obniżona liczba białych krwinek, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	Zmniejszenie stężenia wodorowęglanu we krwi
Uwarunkow ania społeczne			Trudności w uczeniu się
* Zidentyfikowane jako dział ania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość ich występowania została obliczona na podstawie danych z badania klinicznego.

Dzieci i młodzież

Dział ania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (> 2-krotnie), niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo:

• zmniejszony apetyt,

• zwiększony apetyt,

• kwasica hiperchloremiczna ,

• hipokaliemia,

• zaburzenia zachowania,

• napady agresji,

• apatia,

• trudności z zasypianiem,

• myśli samobójcze,

• zaburzenia koncentracji,

• letarg,

• zaburzenia rytmu okołodobowego ,

• zła jakość snu,

• nasilone łzawienie,

• bradykardia zatokowa,

• nienormalne odczucia,

• zaburzenia chodu.

Dział ania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo:

• eozynofilia,

• nadaktywność psychoruchowa,

• zawroty głowy,

• wymioty,

• hipertermia,

• gorączka,

• trudności w uczeniu się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane dział ania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i

Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie jej stopniowe zwiększanie do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej na leczenie.

Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia produktem Topiramate Farmax . W rzadkich przypadkach, jeśli produkt Topiramate Farmax stosowany jest jako lek uzupełniający, dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny może powodować konieczność dostosowania dawki produktu Topiramate Farmax .

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie lekarskim, leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat , należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź

zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dorosłych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępach czasu, o 50-100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25-50 mg u dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmiany leczenia na monoterapię topiramatem , należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią, w odstępach dwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowego zakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania produktu Topiramate Farmax ( topiramatu ) może być wskazane ze względów klinicznych.

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 mg lub 50 mg na dobę, podając

produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa topiramatu w monoterapii u dorosłych wynosi od 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku podeszłym, u których nie występują zaburzenia czynności nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masy ciała podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kg masy ciała na dobę, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego uogólnienia , pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli

Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 25-50 mg na noc przez jeden tydzień. Odnotowano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z użyciem

tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno - lub dwutygodniowych, o 25-50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniająca w badaniach klinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200-400 mg, podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku podeszłym, u których nie występują zaburzenia czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa produktu Topiramate Farmax ( topiramatum ) w terapii uzupełniającej wynosi około 5 do 9 mg/kg masy ciała na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej - w zakresie od 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano również stosowanie produktu w dawkach dziennych do 30 mg/kg masy ciała na dobę i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenowym bólom głowy wynosi 100 mg na dobę podawanych w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć

od dawki 25 mg podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu.

U niektórych pacjentów z powodzeniem stosowano produkt w całkowitej dawce dziennej 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż dla niektórych pacjentów dawka ta może być korzystna, zalecane się zwrócić szczególną uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Topiramate Farmax ( topiramat ) nie jest zalecany do leczenia lub zapobiegania atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Topiramate Farmax w szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ( C L _{c r} < 70 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu . Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki. Zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz CHPL : punkt 5.2).

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramat jest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania hemodializ powinna zostać podana dodatkowa dawka produktu Topiramate Farmax , równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę leku należy podać (w dawkach podzielonych) na początku i po ukończeniu procedury hemodializy. Wielkość dawki dodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy (patrz CHPL : punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na obniżony klirens topiramatu .

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek.

Sposób podawania

Produkt Topiramate Farmax jest dostępny w postaci tabletek powlekanych do podawania doustnego. Produkt Topiramate Farmax może być podawany niezależnie od posiłków.

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu , zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas przyjmowania topiramatu , u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu , zmniejszenia stężenia we krwi innych, stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego.

Podczas leczenia topiramatem bardzo ważne jest przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów. Odpowiednie nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz CHPL : poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej temperaturze może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zmniejszone pocenie

Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zmniejszonego pocenia się. Zmniejszone pocenie się i podniesiona temperatura ciała mogą wystąpić szczególnie u małych dzieci narażonych na działanie wysokich temperatur zewnętrznych.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas leczenia topiramatem obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentów występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo pokazała niewielkie zwiększenie ryzyka częstości występowania zachowań i myśli

samobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu .

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia związane z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenia. Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpić zwiększone ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych i związanych z tym objawów towarzyszących, jak np.: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni w wywiadzie, kamica w wywiadzie rodzinnym i hiperkalciuria (nadmierne wydalanie wapnia z moczem). Jednak żaden z tych czynników nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem . Ponadto, ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.

Upośledzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny C L C R < 70 ml/min) topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na obniżony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu . Szczegółowe zalecenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.2). .

Upośledzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu .

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej

(zaczerwienienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe . Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespół ten może być związany z wysiękiem nadrzęskowym (nad ciałkiem rzęskowym) powodującym przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, co powoduje powstanie wtórnej jaskry z zamkniętym kąta przesączania. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem . W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i zastosowanie odpowiednich środków do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego . To postępowanie zazwyczaj prowadzi do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej .

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe , niezależnie od etiologii, może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

U pacjentów z zaburzeniami wzroku w wywiadzie należy rozważyć, czy leczenie topiramatem jest dla nich odpowiednie.

Zaburzenia pola widzenia

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano zaburzenia pola widzenia niezależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego . W badaniach klinicznych większość tych zdarzeń ustępowała po odstawieniu topiramatu . W razie wystąpienia zaburzeń pola widzenia kiedykolwiek w trakcie terapii

topiramatem , należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym.

Kwasica metaboliczna

Z leczeniem topiramatem związane jest występowanie hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej z prawidłową luką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy wartości referencyjnych, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanu w

surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na nerkową anhydrazę węglanową. Na ogół zmniejszenie stężenia wodorowęglanu w surowicy występuje we wczesnej fazie leczenie, choć może pojawić się w dowolnym jego momencie. Spadek jest zwykle niewielki do umiarkowanego (średnio wynosi 4 mmol/l, po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych, u dorosłych oraz około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). Rzadko u pacjentów stężenie wodorowęglanu w surowicy spadało poniżej

10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie, jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna czy niektóre produkty lecznicze) mogą potęgować działanie topiramatu zmniejszające stężenia wodorowęglanu w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i może prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Nie badano systematycznie wpływu topiramatu na wzrost następstwa dotyczące układu kostnego w populacjach dzieci ani dorosłych.

W zależności od choroby podstawowej podczas leczenia topiramatem zaleca się odpowiednie badania obejmujące oznaczenie stężenia wodorowęglanu w surowicy. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (np.: głęboki oddech Kussmaul"a, duszność, jadłowstręt, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub zaburzenia rytmu serca), wskazujących na kwasicę metaboliczną, zaleca się zbadanie stężenia wodorowęglanu w osoczu. Jeśli dojdzie do wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do kwasicy metabolicznej, lub u których prowadzi się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia procesów poznawczych

Zaburzenia procesów poznawczych w padaczce są wieloczynnikowe i mogą wynikać z podłoża etiologicznego padaczki oraz leczenia przeciwpadaczkowego. Opisywano przypadki zaburzeń procesów poznawczych u dorosłych podczas leczenia topiramatem , które wymagały zmniejszenia dawkowania lub odstawienia leczenia. Jednakże nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu topiramatu na procesy poznawcze u dzieci i wymaga to dalszych badań.

Suplementy diety

U niektórych pacjentów wystąpić może utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem . Zaleca się monitorowanie masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat . Jeżeli podczas leczenia u pacjenta występuje zmniejszanie się masy ciała podczas leczenie topiramatem , można podawać suplementy diety lub zwiększyć ilość spożywanego pokarmu.

Nietolerancja laktozy

Produkt Topiramate Farmax zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu , zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz CHPL : punkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas przyjmowania topiramatu , u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu , zmniejszenia stężenia we krwi innych, stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego.

Podczas leczenia topiramatem bardzo ważne jest przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów. Odpowiednie nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz CHPL : poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej temperaturze może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zmniejszone pocenie

Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zmniejszonego pocenia się. Zmniejszone pocenie się i podniesiona temperatura ciała mogą wystąpić szczególnie u małych dzieci narażonych na działanie wysokich temperatur zewnętrznych.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas leczenia topiramatem obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentów występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo pokazała niewielkie zwiększenie ryzyka częstości występowania zachowań i myśli

samobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu .

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia związane z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenia. Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpić zwiększone ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych i związanych z tym objawów towarzyszących, jak np.: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni w wywiadzie, kamica w wywiadzie rodzinnym i hiperkalciuria (nadmierne wydalanie wapnia z moczem). Jednak żaden z tych czynników nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem . Ponadto, ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.

Upośledzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny C L C R < 70 ml/min) topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na obniżony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu . Szczegółowe zalecenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.2). .

Upośledzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu .

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej

(zaczerwienienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe . Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespół ten może być związany z wysiękiem nadrzęskowym (nad ciałkiem rzęskowym) powodującym przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, co powoduje powstanie wtórnej jaskry z zamkniętym kąta przesączania. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem . W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i zastosowanie odpowiednich środków do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego . To postępowanie zazwyczaj prowadzi do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej .

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe , niezależnie od etiologii, może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

U pacjentów z zaburzeniami wzroku w wywiadzie należy rozważyć, czy leczenie topiramatem jest dla nich odpowiednie.

Zaburzenia pola widzenia

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano zaburzenia pola widzenia niezależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego . W badaniach klinicznych większość tych zdarzeń ustępowała po odstawieniu topiramatu . W razie wystąpienia zaburzeń pola widzenia kiedykolwiek w trakcie terapii

topiramatem , należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym.

Kwasica metaboliczna

Z leczeniem topiramatem związane jest występowanie hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej z prawidłową luką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy wartości referencyjnych, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanu w

surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na nerkową anhydrazę węglanową. Na ogół zmniejszenie stężenia wodorowęglanu w surowicy występuje we wczesnej fazie leczenie, choć może pojawić się w dowolnym jego momencie. Spadek jest zwykle niewielki do umiarkowanego (średnio wynosi 4 mmol/l, po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych, u dorosłych oraz około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). Rzadko u pacjentów stężenie wodorowęglanu w surowicy spadało poniżej

10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie, jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna czy niektóre produkty lecznicze) mogą potęgować działanie topiramatu zmniejszające stężenia wodorowęglanu w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i może prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Nie badano systematycznie wpływu topiramatu na wzrost następstwa dotyczące układu kostnego w populacjach dzieci ani dorosłych.

W zależności od choroby podstawowej podczas leczenia topiramatem zaleca się odpowiednie badania obejmujące oznaczenie stężenia wodorowęglanu w surowicy. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (np.: głęboki oddech Kussmaul"a, duszność, jadłowstręt, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub zaburzenia rytmu serca), wskazujących na kwasicę metaboliczną, zaleca się zbadanie stężenia wodorowęglanu w osoczu. Jeśli dojdzie do wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do kwasicy metabolicznej, lub u których prowadzi się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia procesów poznawczych

Zaburzenia procesów poznawczych w padaczce są wieloczynnikowe i mogą wynikać z podłoża etiologicznego padaczki oraz leczenia przeciwpadaczkowego. Opisywano przypadki zaburzeń procesów poznawczych u dorosłych podczas leczenia topiramatem , które wymagały zmniejszenia dawkowania lub odstawienia leczenia. Jednakże nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu topiramatu na procesy poznawcze u dzieci i wymaga to dalszych badań.

Suplementy diety

U niektórych pacjentów wystąpić może utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem . Zaleca się monitorowanie masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat . Jeżeli podczas leczenia u pacjenta występuje zmniejszanie się masy ciała podczas leczenie topiramatem , można podawać suplementy diety lub zwiększyć ilość spożywanego pokarmu.

Nietolerancja laktozy

Produkt Topiramate Farmax zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym , fenobarbitalem, prymidonem ) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią przypadki pacjentów, u których dodanie

topiramatu do leczenia fenytoiną sporadycznie powodowało zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, że przyczyną jest hamowanie aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczno ści, zaleca się monitorowanie jej stężenia.

Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, a więc może wchodzić w interferencję z innymi związkami metabolizowanymi przez ten enzym (np. diazepam, imipramina , moklobemid , proguanil , omeprazol ).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na Topiramate Farmax

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych produktem Topiramate Farmax może powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu . Dostosowywanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego. Jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Topiramate Farmax . Skutki tych interakcji zestawiono w poniższej tabeli:

LPP stosowane razem z topiramatem	Stężenie LPP w osoczu	Stężenie produktu Topiramate Farmax w osoczu
Fenytoina	< -----> **	↓
Karbamazepina	< ----->	↓
Kwas walproinowy	< ----->	< ----->
Lamotrygina	< ----->	< ----->
Fenobarbital	< ----->	NB
Primidon	< ----->	NB

^ = brak wpływu (zmiana < 15%)

** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów

4 = zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu ( AUC ) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu . Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie

zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia

topiramat , zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub innych leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować produktu Topiramate Farmax jednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.

Dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego może dojść do zmniejszenia stężenia topiramatu we krwi prowadzącego do utraty skuteczności. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 pg etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, produkt Topiramate Farmax , w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą - AUC ) dla żadnego z komponentów produktu antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE była obniżona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawania produktu Topiramate Farmax w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w terapii dodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy . W obu wspomnianych badaniach, produkt Topiramate Farmax (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200-800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześnie z produktem Topiramate Farmax złożone, doustne produkty antykoncepcyjne, należy liczyć się ze obniżoną skutecznością dział ania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące środki antykoncepcyjne zawierające estrogen powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie

krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być obniżona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi wykazały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji ( rysperydon i 9- hydroksyrysperydon ) i brak zmian farmakokinetyki samego 9- hydroksyrysperydonu . Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat . Po dodaniu

topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano dział ania niepożądane niż przed włączeniem topiramatu (250-400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd ( HCTZ )

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i

topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie ( Cmax ) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ . Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapii

topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu . Parametry farmakokinetyczne HCTZ w

stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie równoczesnego podawania topiramatu . Laboratoryjne badania kliniczne wskazały także na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ , które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat

stosowano jednocześnie.

Metformina

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średnie maksymalne stężenie ( Cmax ) dla metforminy zwiększyło się o 18% a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h) zwiększyło się odpowiednio o 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem .

Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego ( tmax ) metforminy . Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy nie jest oczywiste. Po doustnym podaniu topiramatu , gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu . Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu nie

jest oczywiste.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu , gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą A U C _{T , S S} dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax ,SS. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax ,SS i A U C _{T , S S} w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu , jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax ,SS i A U C _{T , S S} w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu . Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeżeli dołącza się produkt

Topiramate Farmax do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon dodaje się do leczenia produktem Topiramate Farmax , należy zwracać szczególną uwagę podczas rutynowych kontroli u pacjentów z cukrzycą.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii i

jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4- transhydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu - odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnego podawania gliburydu .

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę podczas rutynowych kontroli u pacjentów z cukrzycą.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania produktu Topiramate Farmax należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko

powstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków objawy podmiotowe i przedmiotowe mijały po przerwaniu stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku zwiększenia stężenia amoniaku we krwi z monoterapią

topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano hipotermię, określaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do < 35°, zarówno ze współistniejącą

hiperamonemią jak i bez hiperamonemii . To działanie niepożądane może wystąpić u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym podczas rozpoczynania leczenia

topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu .

Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym ( Cmax ) lub wartości pola pod krzywą ( AUC ), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej. W drugiej

kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem ) przedstawiono zmianę wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu . Trzecia kolumna (stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenie topiramatu .

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji leku
Lek stosowany z topiramatem	Stężenie leku stosowanego z topiramatem a	Stężenie topiramatu a
Amitryptylina	< ---->  20% zwiększenie wartości Cmaxi AUC dla metabolitu nortryptyliny	NB
Dihydroergotamina (p.o. i s.c.)	< ---->	< ---->
Haloperydol	< ----> 31% zwiększenie wartości AUC dla obniżonej ilości metabolitu	NB
Propranolol	< ----> 17% zwiększenie wartości Cmax dla 4-OH-propranololu ( topiramat 50 mg co 12 godzin)	9% i 16% zwiększenie wartości Cmax , 9% i 17% zwiększenie wartości AUC (propranolol 40 i 80 mg odpowiednio, co 12 godzin)
Sumatryptan (p.o. i s.c.)	< ---->	NB
Pizotifen	< ---->	< ---->
Diltiazem	25% zmniejszenie wartości AUC dla diltiazemu i 18% obniżenie wartości dla DEA oraz ^ dla DEM*	20% zwiększenie wartości AUC
Wenlafaksyna	< ---->	< ---->
Flunaryzyna	16% zwiększenie wartości AUC ( topiramat 50 mg co 12 godzin) b	< ---->
a  Zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii w % ^ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (< 15% zmiany) związku pierwotnego NB = nie badano * DEA = deacetylodiltiazem , DEM = N-demetylodiltiazem b   AUC flunaryzyny zwiększa się o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii . Zwiększenie ekspozycji może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

Topiramate Farmax wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Topiramat działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne podobne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te dział ania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu stwierdzenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu . Zaobserwowano następujące objawy podmiotowe i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po równoczesnym przedawkowaniu wielu leków, w tym topiramatu .

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz CHPL : punkt 4.4.).

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu , kiedy produkt został zażyty w krótkim odstępie czasu, należy natychmiast przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono, iż węgiel aktywowany adsorbuje topiramat . Należy zastosować leczenie wspomagające oraz zadbać o dobre nawodnienie pacjenta. Skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu jest hemodializa.