MOFIMUTRAL

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu (Mycophenolas mofetil). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Mofimutral jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy.

Stosowanie mykofenolanu mofetylu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Informacje dotyczące stosowania leku w czasie ciąży i zaleceń dotyczących antykoncepcji, patrz punkt 4.6.

Następujące działania niepożądane odpowiadają niepożądanym reakcjom na lek, opisywanym w badaniach klinicznych:

Do najważniejszych objawów niepożądanych występujących w czasie leczenia mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty, obserwowano także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe:

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym leczenie produktem leczniczym Mofimutral, występuje zwiększone ryzyko powstawania chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak, rozwinęły się u 0,6% chorych otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), po przeszczepieniu serca lub wątroby, prowadzonych, co najmniej 1 rok. Rak skóry non-melanoma został rozpoznany u 3,6% chorych, inne typy nowotworów złośliwych u 1,1% chorych. Dane obejmujące okres 3 lat, na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów złośliwych w stosunku do wyników z okresu 1 roku. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli, co najmniej 1 rok, lecz krócej niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne:

U wszystkich pacjentów po transplantacji występuje zwiększona podatność na zakażenia oportunistyczne, która rośnie w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące 2 g), serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie, co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i błony śluzowej Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m² pc. dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do tych obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, niż u dorosłych: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

młodszymi pacjentami.

dotyczące 2 g), serca lub wątroby.

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane z podawaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u chorych leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby.

W poszczególnych układach i narządach, działania niepożądane zostały uporządkowane w zależności od częstości w następujących kategoriach: bardzo często (≥l/10); często (≥l/100 do < 1/10); niezbyt często (≥l/1000 do < 1/100); rzadko (≥l/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W poszczególnych kategoriach częstości występowania, działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącej ciężkości przebiegu.

Uwaga: w badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca lub wątroby leczonych było (odpowiednio) 501 chorych (2 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu na dobę) oraz 277 chorych (2 g iv. lub 3 g doustnie na dobę mykofenolanu mofetylu).

Następujące działania niepożądane opisywano po wprowadzeniu leku na rynek:

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu po wprowadzeniu leku na rynek są podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu opisano poniżej z uwzględnieniem częstości podanej w nawiasach, jeśli była znana.

atrofia kosmków jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez atypowe Mycobacterium. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym również mykofenolanem mofetylu, stwierdzano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC.

Z powodu możliwości występowania agranulocytozy (≥ 1/1000 do < 1/100) i neutropenii zaleca się regularne monitorowanie chorych leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). Raportowano również przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego podczas leczenia mykofenolanem mofetylu, niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego:

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA) (patrz punkt 4.4). U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii granulocytów obojętnochłonnych, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są związane z upośledzeniem czynności granulocytów obojętnochłonnych. Mogą one sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania granulocytów obojętnochłonnych w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, np. u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu.

Nadwrażliwość: obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia wrodzone: dalsze informacje w punkcie 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc; niektóre z nich zakończyły się zgonem.

Leczenie produktem leczniczym Mofimutral powinno być rozpoczynane i prowadzone przez odpowiednio wykwalifikowanych lekarzy specjalistów w dziedzinie transplantologii.

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli: doustne podawanie produktu leczniczego Mofimutral należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po przeprowadzonej transplantacji. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi

600 mg/m² pc. podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Tabletki produktu leczniczego Mofimutral w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g), powinny być zalecane tylko tym pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi więcej niż 1,5 m². W tej grupie wiekowej niektóre działania niepożądane występują z większą częstotliwością (patrz punkt 4.8) niż w grupie pacjentów dorosłych, w związku z tym, może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włącznie z nasileniem reakcji.

Dzieci (w wieku poniżej 2 lat): dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 2 lat.

Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli: doustne podawanie produktu leczniczego Mofimutral należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po przeprowadzonej transplantacji. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież: brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli: mykofenolan mofetylu stosowany dożylnie należy podawać w ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby, a doustne podawanie produktu leczniczego Mofimutral należy rozpocząć, gdy tylko może on być tolerowany. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież: brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku (≥65 lat): zalecana dawka wynosi 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby i jest odpowiednia również dla pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie w niewydolności nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m²), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorzy powinni być uważnie obserwowani.

U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby: nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: MPA (kwas mykofenolowy) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Mofimutral. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu leczniczego Mofimutral po wystąpieniu objawu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem leczniczym Mofimutral, występuje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia immunosupresyjnego niż z podawaniem określonego leku.

Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i promieniowania UV poprzez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Mofimutral powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresantami, w tym mykofenolanem mofetylu, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń zakończonych zgonem i sepsy (patrz punkt 4.8).

Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z wirusem BK nefropatię oraz związaną z wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Mofimutral należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem tego leku, leczeniem skojarzonym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Mofimutral w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10³/μl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu leczniczego Mofimutral.

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA). Mechanizm powstawania PRCA indukowanej przez mykofenolan mofetylu jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia produktem Mofimutral. Podczas modyfikowania leczenia produktem Mofimutral, aby zmniejszyć ryzyko odrzucenia przeszczepu, konieczne jest zachowanie właściwej opieki nad biorcami przeszczepów (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu oraz konieczności unikania stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Korzystne może być natomiast szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, obejmujących rzadkie przypadki owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, produkt leczniczy Mofimutral powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Produkt leczniczy Mofimutral jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy go unikać u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, ponieważ nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC dla MPA pod wpływem podawania cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Mofimutral i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności produktu Mofimutral.

Ryzyko: nie określono korzyści w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem leczniczym Mofimutral, występuje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia immunosupresyjnego niż z podawaniem określonego leku.

Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i promieniowania UV poprzez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Mofimutral powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresantami, w tym mykofenolanem mofetylu, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń zakończonych zgonem i sepsy (patrz punkt 4.8).

Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z wirusem BK nefropatię oraz związaną z wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Mofimutral należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem tego leku, leczeniem skojarzonym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Mofimutral w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10³/μl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu leczniczego Mofimutral.

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA). Mechanizm powstawania PRCA indukowanej przez mykofenolan mofetylu jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia produktem Mofimutral. Podczas modyfikowania leczenia produktem Mofimutral, aby zmniejszyć ryzyko odrzucenia przeszczepu, konieczne jest zachowanie właściwej opieki nad biorcami przeszczepów (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu oraz konieczności unikania stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Korzystne może być natomiast szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, obejmujących rzadkie przypadki owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, produkt leczniczy Mofimutral powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.

Produkt leczniczy Mofimutral jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Na podstawie teoretycznych przesłanek należy go unikać u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, ponieważ nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC dla MPA pod wpływem podawania cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Mofimutral i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności produktu Mofimutral.

Ryzyko: nie określono korzyści w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru niż wówczas, gdy każdy z leków stosowany był oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku, tj. walacyklowiru, konkurowanie o wydzielanie kanalikowe i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia.

Leki zobojętniające sok żołądkowy i inhibitory pompy protonowej: podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających wodorotlenek magnezu lub glinu oraz inhibitorów pompy protonowej, w tym lanzoprazolu i pantoprazolu, obserwowano zmniejszoną ekspozycję na kwas mykofenolowy. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wskaźnikami odrzucenia przeszczepu lub utraty przeszczepu u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu i inhibitory pompy protonowej oraz u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, i nie przyjmujących inhibitorów pompy protonowej. Uzyskane dane uzasadniają ekstrapolację tego zjawiska na wszystkie leki zobojętniające, ponieważ spadek eskpozycji podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i leków zawierających wodorotlenek magnezu lub glinu jest znacznie mniejszy od obserwowanego wówczas, gdy mykofenolan mofetylu podawany jest jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej.

Cholestyramina: jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Mofimutral i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Mofimutral.

Leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe: należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mają wpływ na krążenie jelitowowątrobowe, gdyż istnieje potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku przerwania jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%.

Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru a także znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy spodziewać się istotnych zmian farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego proleki, np. walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt

5.2).

Ryfampicyna: u pacjentów, którzy nie przyjmują również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 h) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu w celu utrzymania efektu klinicznego.

Syrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu nerki, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i CsA powodowało zmniejszoną o 30 do 50% ekspozycję na MPA w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus w skojarzeniu z podobnymi dawkami mykofenolanu mofetylu (patrz również punkt 4.4).

Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C_max i AUC 0-12 h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu zawierającego mykofenolan mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.

Trimetoprim/sulfametoksazol: nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Norfloksacyna i metronidazol: u zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem powodowało zmniejszenie ekspozycji na MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym: u biorców przeszczepu nerki, w dniach następujących bezpośrednio po rozpoczęciu doustnego leczenia cyprofloksacyną lub amoksycyliną w połączeniu z kwasem klawulanowym, obserwowano zmniejszenie stężenia MPA tuż przed podaniem kolejnej dawki (C_min) o około 50%. W miarę trwania antybiotykoterapii ten wpływ zmniejszał się i ustępował w ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany stężenia minimalnego nie muszą dokładnie odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji na MPA, dlatego zwykle nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania mykofenolanu mofetylu, o ile nie stwierdza się objawów klinicznych zaburzeń czynności przeszczepu. Podczas leczenia skojarzonego oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii należy jednak prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pacjenta.

Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C_max MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz punkt 4.4)

Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp trzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG. Inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu kanalikowemu, mogą, zatem konkurować z MPAG, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innych leków wydzielanych drogą wydzielania kanalikowego.

Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Właściwości farmakodynamiczne i obserwowane działania niepożądane wskazują na małe prawdopodobieństwo istnienia takiego wpływu.

Przypadki przedawkowania zgłaszane były w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. W wielu z tych zgłoszeń nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Mofimutral.

Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie istotne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszenie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).