Badania metabolizmu
in vitro
wskazują, że werapamilu chlorowodorek jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18 cytochromu P450. Wykazano, że werapamil jest inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (Pgp). Informowano o istotnych klinicznie interakcjach z lekami hamującymi CYP3A4, które powodowały zwiększenie stężenia werapamilu chlorowodorku w osoczu oraz lekami pobudzającymi CYP3A4, które powodowały zmniejszenie stężenia werapamilu chlorowodorku w osoczu. Pacjenci powinni zatem pozostawać pod kontrolą pod kątem interakcji.
W tabeli poniżej przedstawiono listę możliwych interakcji wynikających z właściwości farmakokinetycznych.
Potencjalne interakcje
|
|
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy
|
Potencjalne działanie na werapamil lub jednocześnie stosowany produkt leczniczy
|
Komentarz
|
Leki α-adrenolityczne
|
|
Prazosyna
|
C
max
prazosyny (~40%), bez wpływu na okres półtrwania
|
Addycyjne działanie hipotensyjne.
|
Terazosyna
|
AUC terazosyny (~24%) i
C
max
(~25%)
|
Leki przeciwarytmiczne
|
|
Flekainid
|
Niewielki wpływ na klirens osoczowy flekainidu (
~10%), brak wpływu na klirens osoczowy werapamilu
|
Patrz punkt 4.4.
|
Chinidyna
|
klirensu chinidyny po podaniu doustnym (~35%)
|
Niedociśnienie.
U pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu wystąpić może obrzęk płuc.
|
Leki rozszerzające oskrzela
|
|
Teofilina
|
klirensu całkowitego po podaniu doustnym (~20%)
|
U palaczy zmniejszenie klirensu było mniejsze i wynosiło ~11%.
|
Leki przeciwdrgawkowe/ przeciwpadaczkowe
|
|
Karbamazepina
|
AUC karbamazepiny (~46%) u pacjentów z lekooporną padaczką ogniskową
|
Zwiększenie stężenia karbamazepiny.
|
|
|
Może to powodować działania niepożądane karbamazepiny takie, jak podwójne widzenie, bóle głowy, ataksja lub zawroty głowy.
|
Fenytoina
|
stężenia w osoczu werapamilu
|
|
Leki przeciwdepresyjne
|
|
Imipramina
|
AUC imipraminy (~15%)
|
Brak wpływu na stężenie aktywnego metabolitu – dezypraminy.
|
Leki przeciwcukrzycowe
|
|
Gliburyd
|
C
max
gliburydu (~28%), AUC
(~26%)
|
|
Leki przeciw dnie moczanowej
|
|
Kolchicyna
|
AUC kolchicyny (~2,0.
krotny) i C
max
(~1,3. krotnie)
|
Zmniejszenie dawki kolchicyny (patrz Charakterystyka produktu leczniczego kolchicyny).
|
Leki stosowane w zakażeniach
|
|
Klarytromycyna
|
Możliwe
stężenia werapamilu
|
|
Erytromycyna
|
Możliwe
stężenia werapamilu
|
|
Ryfampicyna
|
AUC werapamilu (~97%), C
max
(~94%), biodostępności po podaniu doustnym (~92%)
|
Działanie obniżające ciśnienie krwi może być mniejsze.
|
Brak zmian parametrów farmakokinetycznych po podaniu dożylnym werapamilu
|
Telitromycyna
|
Możliwe
stężenia werapamilu
|
|
Leki przeciwnowotworowe
|
|
Doksorubicyna
|
AUC doksorubicyny (104%) i C
max
(61%) po podaniu doustnym werapamilu
|
U pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuc.
|
Brak zmian parametrów farmakokinetycznych doksorubicyny po podaniu dożylnym werapamilu
|
U pacjentów z zaawansowanym nowotworem.
|
Barbiturany
|
|
Fenobarbital
|
klirensu werapamilu po podaniu doustnym (~5. krotny)
|
|
Benzodiazepiny i inne leki przeciwlękowe
|
|
Buspiron
|
AUC buspironu i C
max
~3,4.
krotny
|
|
Midazolam
|
AUC midazolamu (~3.
krotny) i C
max
(~ 2. krotny)
|
Leki β-adrenolityczne
|
|
Metoprolol
|
AUC metoprololu (~32,5%) i
C
max
(~41%) u pacjentów z dławicą piersiową
|
Patrz punkt 4.4.
|
Propranolol
|
AUC propranololu (~65%) i C
max
(~94%) u pacjentów z dławicą piersiową.
|
Glikozydy nasercowe
|
Digitoksyna
|
całkowitego klirensu digitoksyny (~27%) i klirensu nerkowego (~29%)
|
|
Digoksyna
|
Zdrowe osoby:
C
max
digoksyny (~44%),
C
12h
digoksyny (~53%),
C
ss
digoksyny (~44%) i
AUC digoksyny (~50%)
|
Zmniejszenie dawki digoksyny. Patrz także punkt 4.4.
|
Antagoniści receptora H
2
|
Cymetydyna
|
AUC R-werapamilu (~25%) i S-werapamilu (~40%) z jednoczesnym
klirensu R- i Swerapamilu
|
Cymetydyna zmniejsza klirens werapamilu po podaniu dożylnym.
|
Leki immunomodulujące/immunosupresyjne
|
Cyklosporyna
|
AUC, C
ss
i C
max
cyklosporyny o ~45%
|
|
Ewerolimus
|
Ewerolimus:
AUC (~3,5. krotnie) i
C
max
(~2,3. krotnie) Werapamil:
C
trough
(~2,3. krotnie)
|
Oznaczanie i dostosowywanie dawki ewerolimusu może być konieczne.
|
Syrolimus
|
Syrolimus
AUC (~2,2.
krotnie); S-werapamil
AUC (~1,5. krotnie)
|
Oznaczanie i dostosowywanie dawki syrolimusu może być konieczne.
|
Takrolimus
|
Możliwe
stężenia takrolimusa
|
|
Leki zmniejszające stężenie lipidów (inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A)
|
Atorwastatyna
|
Możliwe
stężenia atorwastatyny
AUC werapamilu o ~43%
|
Dodatkowe informacje poniżej.
|
Lowastatyna
|
Możliwe
stężenia lowastatyny
AUC werapamilu (~63%) i
C
max
(~32%)
|
Symwastatyna
|
AUC symwastatyny (~2,6. krotny) i C
max
(~4,6. krotny)
|
Agoniści receptora serotoninowego
|
Almotryptan
AUC almotryptanu (~20%),
C
max
(~24%)
|
Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem
|
Sulfinpirazon
|
klirensu werapamilu po podaniu doustnym (~3. krotny)
biodostępności (~60%)
|
Działanie obniżające ciśnienie krwi może być mniejsze.
|
Brak zmian parametrów farmakokinetycznych po podaniu dożylnym werapamilu
|
Leki przeciwzakrzepowe
|
Dabigatran
|
C
max
(do 180%) i
AUC (do
150%) dabigatranu
|
Możliwość zwiększenia ryzyka krwawień. Podczas stosowania z werapamilem w postaci doustnej konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu. Schemat dawkowania - patrz ulotka dabigatranu.
|
Inne leki nasercowe
|
|
|
Iwabradyna
|
Jednoczesne stosowanie z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na addycyjne działanie werapamilu i iwabradyny spowalniające czynność serca.
|
Patrz punkt 4.3
|
Inne
|
|
|
Sok grejpfrutowy
|
AUC R-werapamilu (~49%) i
S-werapamilu (~37%),
C
max
R-werapamilu (~75%) i Swerapamilu (~51%)
|
Okres półtrwania i klirens nerkowy bez zmian. Nie należy stosować soku grejpfrutowego z werapamilem.
|
Dziurawiec zwyczajny
|
AUC R-werapamilu (~78%) i S-werapamilu (~80%) z jednoczesnym zmniejszeniem
C
max
|
|
Interakcje z innymi lekami oraz dodatkowe informacje dotyczące interakcji
Leki przeciwwirusowe przeciw ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV)
Ze względu na możliwe działanie hamujące metabolizm wywierane przez niektóre leki
przeciwwirusowe przeciw ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności takie jak rytonawir, może się zwiększyć stężenie werapamilu w osoczu. Należy zachować ostrożność lub zmniejszyć dawkę werapamilu.
Lit
Informowano o zwiększonej wrażliwości na działanie litu (neurotoksyczność) podczas jednoczesnego leczenia werapamilu chlorowodorkiem i litem bez zmian lub ze zwiększeniem stężenia litu w surowicy. Dodanie werapamilu chlorowodorku powodowało jednak również zmniejszenie stężenia litu w surowicy u pacjentów przewlekle otrzymujących drogą doustną stałe dawki litu. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów otrzymujących obydwa leki.
Leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe
Dane kliniczne i uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że werapamilu chlorowodorek może nasilać działanie leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (leki kuraropodobne i depolaryzujące). Konieczne może być zmniejszenie dawki werapamilu chlorowodorku i (lub) dawki leku blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, gdy leki te są stosowane równocześnie.
Kwas acetylosalicylowy
Zwiększona skłonność do krwawień.
Alkohol etylowy
Zwiększenie stężenia etanolu w osoczu.
Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (statyny)
Leczenie inhibitorami reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (np. symwastatyną, atorwastatyną lub lowastatyną) u pacjentów stosujących werapamil należy rozpocząć od podawania najmniejszej możliwej dawki, którą następnie dostosowuje się przez stopniowe zwiększanie. Jeśli stosowanie werapamilu rozpoczyna się u pacjentów już przyjmujących inhibitor reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (np. symwastatynę, atorwastatynę lub lowastatynę), należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny, a następnie powtórnie ją dostosować uwzględniając stężenie cholesterolu w surowicy.
Fluwastatyna, prawastatyna i rozuwastatyna nie są metabolizowane przez CYP3A4 i prawdopodobieństwo interakcji z werapamilem jest mniejsze.
Leki hipotensyjne, moczopędne i rozszerzające naczynia krwionośne
Nasilenie efektu hipotensyjnego.
Dabigatran
Podczas jednoczesnego podawania werapamilu w postaci doustnej i dabigatranu eteksylanu (150 mg), substratu glikoproteiny P, C
max
i AUC dabigatranu zwiększyły się, ale nasilenie tej zmiany było różne, w zależności od czasu pomiędzy podaniami i postaci farmaceutycznej werapamilu. Jeśli werapamil w dawce 120 mg i w postaci o natychmiastowym uwalnianiu zastosowano godzinę przed podaniem pojedynczej dawki dabigatranu eteksylanu, C
max
dabigatranu zwiększyło się o około 180%, a AUC o około 150%. Nie zaobserwowano znaczącej interakcji, jeśli werapamil podawano 2 godziny po zastosowaniu dabigatranu eteksylanu (zwiększenie C
max
o około 10%, a AUC o około 20%)
Zaleca się ścisły nadzór kliniczny, jeśli jednocześnie podaje się werapamil i dabigatranu eteksylan, w szczególności jeśli wystąpi krwawienie, zwłaszcza u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.