FLUKONAZOL BAXTER

1 ml roztworu do infuzji zawiera 2 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Każda fiolka 100 ml lub worek bez PCV zawiera 200 mg flukonazolu.

Substancje pomocnicze: 100 ml zawiera 15,4 mmol sodu.

Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Preparatu Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml nie należy stosować u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na flukonazol lub inne pochodne azoli lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu. Jednoczesne stosowanie terfenadyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol w wielu dawkach 400 mg na dobę lub większych, ze względu na wyniki badania interakcji wielokrotnego podania dawki.

Flukonazolu nie należy podawać równocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez CYP3A4, takimi jak cyzapryd, astemizol, terfenadyna, pimozyd i chinidyna (patrz także punkt 4.4 i 4.5).

Przy ocenie działań niepożądanych stosuje się następujące częstości występowania:

Bardzo często: (≥1/10)

Często: (≥1/100, < 1/10)

Niezbyt często: (≥1/1000 i < 1/100)

Rzadko: (≥1/10 000 i < 1/1000)

Bardzo rzadko: (< 1/10 000, nieznana - nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Obserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: niedokrwistość.

Rzadko: zmiany morfologii krwi, np. leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza) i małopłytkowość, eozynofilia. Odpowiednie parametry laboratoryjne należy bardzo skrupulatnie kontrolować (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: świąd.

Rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy).

Zaburzenia metabolizmu iodżywiania

Rzadko: hipercholesterolemia, hitertriglicerydemia, hipokalemia.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, zaburzenia nerwów obwodowych, drżenia, zawroty głowy, zaburzenia odczuwania smaku, zwiększone pocenie się, drgawki, przeczulica, zaburzenia równowagi.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaburzenia trawienia, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka.

Niezbyt często: suchość w ustach, utrata łaknienia, zaparcia, niestrawność, wzdęcia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, takich jak fosfataza zasadowa (LDH), aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT).

Niezbyt często: cholestaza, klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, żółtaczka, hepatotoksyczność.

Rzadko: zapalenie wątroby, martwica komórek wątroby, niewydolność wątroby, w pojedynczych przypadkach zakończona zgonem. Należy bardzo skrupulatnie monitorować odpowiednie parametry laboratoryjne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypki skórne.

Rzadko: utrata włosów (łysienie), ciężkie zaburzenia skórne ze złuszczaniem naskórka, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często: ból mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Obserwowano zmiany wyników badań laboratoryjnych czynności nerek. Należy bardzo skrupulatnie monitorować odpowiednie parametry laboratoryjne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia serca

Wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka.

U pacjentów zakażonych HIV działania niepożądane, obserwowano częściej niż u osób nie zakażonych HIV, natomiast profil działań niepożądanych był podobny.

Dzieci

U dzieci zdarzenia niepożądane obserwowano częściej niż w ogólnej populacji pacjentów. Ponadto specyficznymi objawami występującymi u dzieci była drażliwość i niedokrwistość.

Dawka flukonazolu zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego, wrażliwości drobnoustrojów wywołujących zakażenie oraz wieku, masy ciała i czynności nerek pacjenta. Czas trwania leczenia zależy od ciężkości i przebiegu klinicznego choroby.

Flukonazol jest także dostępny w postaci do leczenia doustnego. Należy zmienić podawanie leku z dożylnego na doustne tak szybko, jak jest to możliwe. Podczas zmiany drogi podania flukonazolu z dożylnej na doustną nie ma konieczności zmiany dawki dobowej.

Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml zawiera 0,9% roztwór chlorku sodu, 200 mg (butelka 100 ml) preparatu zawiera 15,4 mmol Na⁺ i Cl^-. (patrz także punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Dawkowanie u dorosłych

• Drożdżyca układowa

Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 400 do 800 mg flukonazolu raz na dobę pierwszego dnia leczenia, a następnie 200 mg flukonazolu raz na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 400 mg flukonazolu raz na dobę przez cały okres leczenia.

Długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej. Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy badania laboratoryjne wykażą ustąpienie czynnego zakażenia grzybiczego. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu zakażenia.

• Ciężka kandyduria

100 mg flukonazolu raz na dobę.

Długość podawania leku: 14–30 dni.

• Ciężkie zapalenia drożdżakowe błon śluzowych

- ciężka drożdżyca jamy ustnej i gardła 100 mg flukonazolu raz na dobę.

Długość podawania leku: 14–30 dni.

- ciężka drożdżyca przełyku 100 mg flukonazolu raz na dobę.

Długość podawania leku: 14–30 dni.

- ciężkie nieinwazyjne drożdżakowe zapalenie oskrzeli i płuc 100 mg flukonazolu raz na dobę.

Długość podawania leku: 14–30 dni.

• Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 400 mg flukonazolu raz na dobę pierwszego dnia leczenia, a następnie 200 mg flukonazolu raz na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 400 mg flukonazolu raz na dobę przez cały okres leczenia.

Zapobieganiu kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych

W zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z AIDS zaleca się dawkę dobową 100 do 200 mg w leczeniu podtrzymującym. W zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych można stosować doustne postaci flukonazolu.

W dotychczasowych doświadczeniach okres leczenia wynosił do 25 miesięcy.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku bez objawów zaburzeń czynności nerek należy stosować zwykle zalecaną dawkę. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min, schemat dawkowania należy zmodyfikować zgodnie z wytycznymi dla chorych z zaburzeniami czynności nerek.

Dawkowanie u dzieci

Tak jak w przypadku podobnych zakażeń u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Flukonazol jest podawany w pojedynczej dawce dobowej.

U dzieci z zaburzeniami czynności nerek dawkę dobową należy zmniejszyć, zgodnie z wytycznymi przedstawionymi dla dorosłych, patrz w punkt „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”.

Dzieci powyżej czwartego tygodnia życia

Zalecana dawka flukonazolu w ciężkim drożdżakowym zapaleniu błon śluzowych wynosi 3 mg/kg mc. na dobę. Pierwszego dnia można zastosować dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. w celu szybszego uzyskania stanu stacjonarnego we krwi.

W leczeniu układowych zakażeń drożdżakami i zakażeń kryptokokowych zalecana dawka wynosi 6 do 12 mg/kg mc. na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

U dzieci nie należy przekraczać maksymalnej dawki 400 mg na dobę.

Dzieci w wieku czterech tygodni i młodsze

Wydalanie flukonazolu u noworodków przebiega powoli. W ciągu pierwszych dwóch tygodni życia należy stosować tę samą dawkę w przeliczeniu na kg mc. co u starszych dzieci, ale podawaną co 72 godziny. W 3. i 4. tygodniu życia tę samą dawkę należy podawać co 48 godzin. Dostępne są nieliczne dane farmakokinetyczne uzasadniające takie dawkowanie u noworodków urodzonych o czasie (patrz punkt 5.2).

U dzieci w pierwszych dwóch tygodniach życia nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. U dzieci w 3. i 4. tygodniu życia nie należy podawać więcej niż 12 mg/kg mc. co 48 godzin.

Nie badano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci z niewydolnością nerek.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem, w postaci niezmienionej. U pacjentów

(w tym dzieci) z zaburzoną czynnością nerek, otrzymujących wiele dawek preparatu Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml, zwykle zalecaną dawkę (zgodnie ze wskazaniami) należy podać pierwszego dnia, a następne dawki określić na podstawie poniższej tabeli:

Sposób podawania

Infuzję dożylną należy podawać nie szybciej niż 10 ml/min. Roztwór do infuzji jest gotowy do użycia, rozcieńczanie roztworu nie jest konieczne. U dzieci infuzję dożylną należy podawać nie szybciej niż 5 ml/min.

Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml jest zgodny z następującymi roztworami:

a) 20% roztworem glukozy

b) roztworem Ringera

c) roztworem Ringera z mleczanami

d) 1% roztworem chlorku potasu w 5% roztworze glukozy

e) 4,2% roztworem wodorowęglanu sodu

f) 0,9% roztworem chlorku sodu

Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml można podać poprzez zestaw do infuzji wraz z jednym z powyżej wymienionych płynów.

Chociaż nie obserwowano żadnych szczególnych niezgodności, nie zaleca się przed wlewem mieszania preparatu Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml z żadnym innym lekiem.

Pacjentom z chorobami wątroby należy podawać flukonazol ze szczególną ostrożnością.

U niektórych pacjentów, szczególnie u osób z ciężkimi chorobami podstawowymi, jak AIDS lub rak, w trakcie leczenia flukonazolem obserwowano zaburzenia hematologiczne, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, nerek i inne nieprawidłowości biochemiczne, jednakże znaczenie kliniczne tych zaburzeń i ich związek z leczeniem są niepewne. Należy skrupulatnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych.

Podawanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, jest powiązane z występowaniem wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie. Podczas badań post-marketingowych zgłaszano bardzo rzadko przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczy typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących flukonazol. Choć powiązanie między podawaniem flukonazolu i wydłużeniem odstępu QT nie zostało w pełni określone, Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiekszonym ryzykiem występowania objawów zaburzeń rytmu serca, takich jak:

- wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT

- Kardiomiopatia, w szczególności gdy występuje niewydolność serca

- bradykardia zatokowa

• Istniejące objawowe zaburzenia rytmu serca

• Jednoczesne leczenie środkami nie metabolizowanymi przez CYP34A ale znanymi z powodowania wydłużenia odstępu QT

• zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia

Hepatotoksyczność

Kontrola parametrów czynności wątroby

Pacjentów, u których w trakcie leczenia flukonazolem dojdzie do pogorszenia wyników badań czynności wątroby, należy skrupulatnie kontrolować, aby uniknąć wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia flukonazolem pojawią się objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy przerwać leczenie.

Rzadko u pacjentów, którzy zmarli z powodu ciężkiej choroby podstawowej, a otrzymali wiele dawek flukonazolu, w badaniu autopsyjnym obserwowano cechy martwicy wątroby. Pacjenci ci otrzymywali jednocześnie wiele leków, niektóre potencjalnie hepatotoksyczne, i (lub) chorowali na choroby, które mogły spowodować martwicę wątroby.

W przypadku hepatotoksyczności nie zaobserwowano żadnego wyraźnego związku z całkowitą dawką dobową flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią ani wiekiem pacjenta; zaburzenia te zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia flukonazolem.

Ponieważ nie można wykluczyć związku przyczynowego z podawaniem flukonazolu, pacjentów, u których w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, należy kontrolować pod względem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia flukonazolem pojawią się objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o chorobie wątroby, należy przerwać leczenie flukonazolem.

Odczyny skórne

W trakcie leczenia flukonazolem rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona czy martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Pacjenci chorzy na AIDS są bardziej podatni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po podaniu leków. Jeżeli uzna się, że wysypka występująca u pacjenta leczonego z powodu powierzchownego zakażenia grzybiczego, jest związana z dożylnym wlewem flukonazolu, należy przerwać stosowanie ego leku. Jeżeli u pacjenta z inwazyjnym (układowym) zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, należy go skrupulatnie kontrolować, a flukonazol należy odstawić, jeżeli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy. W rzadkich przypadkach obserwowano anafilaksję (patrz punkt

4.8).

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Pacjentów leczonych jednocześnie lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C9 i CYP3A4 i flukonazolem należy monitorować.

Pacjentom z chorobami wątroby należy podawać flukonazol ze szczególną ostrożnością.

U niektórych pacjentów, szczególnie u osób z ciężkimi chorobami podstawowymi, jak AIDS lub rak, w trakcie leczenia flukonazolem obserwowano zaburzenia hematologiczne, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, nerek i inne nieprawidłowości biochemiczne, jednakże znaczenie kliniczne tych zaburzeń i ich związek z leczeniem są niepewne. Należy skrupulatnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych.

Podawanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, jest powiązane z występowaniem wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie. Podczas badań post-marketingowych zgłaszano bardzo rzadko przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczy typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących flukonazol. Choć powiązanie między podawaniem flukonazolu i wydłużeniem odstępu QT nie zostało w pełni określone, Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiekszonym ryzykiem występowania objawów zaburzeń rytmu serca, takich jak:

- wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT

- Kardiomiopatia, w szczególności gdy występuje niewydolność serca

- bradykardia zatokowa

• Istniejące objawowe zaburzenia rytmu serca

• Jednoczesne leczenie środkami nie metabolizowanymi przez CYP34A ale znanymi z powodowania wydłużenia odstępu QT

• zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia

Hepatotoksyczność

Kontrola parametrów czynności wątroby

Pacjentów, u których w trakcie leczenia flukonazolem dojdzie do pogorszenia wyników badań czynności wątroby, należy skrupulatnie kontrolować, aby uniknąć wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia flukonazolem pojawią się objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy przerwać leczenie.

Rzadko u pacjentów, którzy zmarli z powodu ciężkiej choroby podstawowej, a otrzymali wiele dawek flukonazolu, w badaniu autopsyjnym obserwowano cechy martwicy wątroby. Pacjenci ci otrzymywali jednocześnie wiele leków, niektóre potencjalnie hepatotoksyczne, i (lub) chorowali na choroby, które mogły spowodować martwicę wątroby.

W przypadku hepatotoksyczności nie zaobserwowano żadnego wyraźnego związku z całkowitą dawką dobową flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią ani wiekiem pacjenta; zaburzenia te zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia flukonazolem.

Ponieważ nie można wykluczyć związku przyczynowego z podawaniem flukonazolu, pacjentów, u których w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, należy kontrolować pod względem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia flukonazolem pojawią się objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o chorobie wątroby, należy przerwać leczenie flukonazolem.

Odczyny skórne

W trakcie leczenia flukonazolem rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona czy martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Pacjenci chorzy na AIDS są bardziej podatni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po podaniu leków. Jeżeli uzna się, że wysypka występująca u pacjenta leczonego z powodu powierzchownego zakażenia grzybiczego, jest związana z dożylnym wlewem flukonazolu, należy przerwać stosowanie ego leku. Jeżeli u pacjenta z inwazyjnym (układowym) zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, należy go skrupulatnie kontrolować, a flukonazol należy odstawić, jeżeli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy. W rzadkich przypadkach obserwowano anafilaksję (patrz punkt

4.8).

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Pacjentów leczonych jednocześnie lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C9 i CYP3A4 i flukonazolem należy monitorować.

Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane

- Przeciwwskazane jest stosowanie z następującymi lekami

Astemizol

Duże dawki astemizolu powodują wydłużenie odstępu QT i ciężkie komorowe zaburzenia rytmu, częstoskurcz typu torsade de pointes i zatrzymanie serca. Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie astemizolu i flukonazolu ze względu na ciężkie, mogące prowadzić do zgonu, działania na serce.

Cyzapryd (substrat CYP3A4)

U pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i cyzapryd, opisywano niepożądane działanie na serce, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes. Podawanie cyzaprydu u pacjentów przyjmujących flukonazol jest przeciwwskazane.

Pimozyd:

Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może powodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występującyh przypadków torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane.

Erytromycyna:

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko

kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade des pointes) i w rezultacie doprowadzić do nagłej śmierci sercowej. Takiego połączenia należy unikać.

Terfenadyna (substrat CYP3A4)

Przeprowadzono badania interakcji ze względu na występowanie ciężkich zaburzeń rytmu, wtórnie do wydłużenia odstępu QTc, u pacjentów otrzymujących inne przeciwgrzybicze azole razem z terfenadyną. W jednym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawce dobowej 200 mg, nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawce dobowej 400 mg i 800 mg, wykazano istotne zwiększenie stężenia terfenadyny w osoczu podczas jednoczesnego podawania z flukonazolem w dawce dobowej 400 mg lub wyższej. Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z flukonazolem w dawkach dobowych 400 mg lub wyższych (patrz punkt 4.3). W przypadku równoczesnego leczenia dawkami poniżej 400 mg na dobę, należy skrupulatnie kontrolować leczenie.

Leki wpływające na metabolizm flukonazolu

Hydrochlorotiazyd

Równoczesne podawanie wielu dawek hydrochlorotiazydu wraz z flukonazolem może powodować zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu, jednakże modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Ryfampicyna (induktor CYP450)

Jednoczesne podawanie flukonazolu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie stężenia flukonazolu w osoczu i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu. Z tego powodu należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę.

Wpływ flukonazolu na metabolizm innych leków

Uwaga:

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4. Poza wymienionymi interakcjami występuje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 lub CYP3A4 (np. alkaloidów sporyszu, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, chinidyny) podczas stosowania razem z flukonazolem; należy skrupulatnie obserwować pacjentów, którzy otrzymują takie leki. Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu, działanie takie może utrzymywać się przez 4–5 dni po odstawieniu flukonazolu.

Alfentanyl (substrat CYP3A4)

W wyniku jednoczesnego stosowania 400 mg flukonazolu i 20 µg/kg mc. alfentanylu (dożylnie) u zdrowych ochotników, pole pod krzywą stężenia alfentanylu w surowicy było niemal dwa razy większe, a klirens był zmniejszony o 55%; prawdopodobnie było to wtórne do zahamowania CYP3A4. Podczas jednoczesnego podawaniu konieczna może być modyfikacja dawki leków.

Amitryptylina

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amitryptyliny lub jej czynnego metabolitu, nortryptyliny, powoduje zwiększenie stężenia amitryptyliny i nortryptyliny w surowicy. Zwiększa to ryzyko działań toksycznych amitryptyliny (toksyczność trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych). Konieczna może być kontrola stężenia amitryptyliny we krwi i zmniejszenie dawki leku.

Doustne leki przeciwcukrzycowe z grupy pochodnych sulfonylomocznika (substraty

CYP2C9)

Flukonazol może wydłużać okres półtrwania w surowicy podawanych jednocześnie doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glybenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Należy skrupulatnie kontrolować stężenie glukozy we krwi ze względu na możliwość zmniejszania się tego stężenia.

Leki przeciwzakrzepowe (substraty CYP2C9)

W badaniu oceniającym interakcje leków po podaniu warfaryny ochotnikom (mężczyznom) obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego o 12%. Po wprowadzeniu leku na rynek, podobnie jak w przypadku innych azoli, u pacjentów otrzymujących flukonazol razem z warfaryną obserwowano krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przewodu pokarmowego, smoliste stolce i krew w moczu) w powiązaniu z wydłużeniem czasu tromboplastyny.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny należy ostrożnie dobierać dawkę leku przeciwzakrzepowego i skrupulatnie kontrolować czas tromboplastyny.

Krótko działające benzodiazepiny (substrat CYP3A4)

Po doustnym podaniu midazolamu, podanie flukonazolu powodowało istotne zwiększenie stężenia midazolamu w surowicy oraz nasilenia działania leku. Wydaje się, że ten wpływ jest silniejszy po doustnym podaniu flukonazolu niż po jego podaniu dożylnym. Jeżeli u pacjentów leczonych flukonazolem konieczne jest jednoczesne leczenie benzodiazepinami, należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepiny, a pacjenta należy w odpowiedni sposób kontrolować.

Antagoniści kanału wapniowego (substraty CYP3A4)

Triazolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, hamują wątrobowy izoenzym CYP3A4, który bierze udział w rozkładzie niektórych antagonistów kanału wapniowego z grupy pochodnych dihydropirydyny, w tym nifedypiny, isradypiny, nikardypiny, amlodypiny i felodypiny. W literaturze naukowej opisywano znaczne obrzęki obwodowe i (lub) zwiększenie w surowicy stężenia antagonistów kanału wapniowego w wyniku jednoczesnego podawaniu itrakonazolu i felodypiny, isradypiny lub nifedypiny. Ta interakcja może także wystąpić w przypadku innych skojarzeń leków. Należy rozważyć zmniejszenie dawki antagonisty kanału wapniowego lub odstawienie leku. Zdarzenia niepożądane występujące podczas jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego to zawroty głowy, niedociśnienie, ból głowy, zaczerwienienie twarzy.

Karbamazepina (substrat CYP3A4)

Notowano zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i karbamazepiny.

Celekoksyb (substrat CYP2C9)

Jednoczesne podawanie flukonazolu i celekoksybu powoduje zwiększenie stężenia celekoksybu w osoczu. U pacjentów leczonych flukonazolem, leczenie celekoksybem należy rozpoczynać od najniższych zalecanych dawek.

Halofantryna (substrat CYP3A4)

Leki hamujące CYP3A4 hamują metabolizm halofantryny. Pokazano, że w zalecanych dawkach terapeutycznych halofantryna wydłuża odstęp QTc. Nie zaleca się równoczesnego podawania flukonazolu i halofantryny.

Inhibitory reduktazy HMG CoA (substraty CYP2C9 lub substraty CYP3A4)

Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego podawania azolowych leków przeciwgrzybiczych i inhibitorów reduktazy HMG CoA, takich jak atorwastatyna, lowastatyna, symwastatyna (substratów CYP 3A4). W efekcie interkacji między flukonazolem a fluwastatyną może dojść nawet do 200% wzrostu AUC fluwastatyny (substratu CYP 2C9). Zalecana jest ostrożność, jeżeli konieczne jest jednoczesne podawanie tych leków. Konieczne może być zmniejszenie dawki inhibitora reduktazy HMG CoA. Podczas równoczesnego stosowania, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rozpadu mięśni (rabdomioliza), należy zwrócić uwagę na objawy miopatii i rozpadu mięśni (ból mięśni, utratę siły, osłabienie) i na wartości kinazy kreatynowej (CK). Należy niezwłocznie odstawić inhibitory reduktazy HMG CoA w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub rozpoznania lub podejrzewania miopatii lub rozpadu mięśni.

Doustne środki antykoncepcyjne

Badania oceniające interakcje farmakokinetyczne doustnych środków antykoncepcyjnych i wielu dawek flukonazolu dały następujące wyniki: dawka 50 mg flukonazolu na dobę nie wywierała istotnego wpływu na stężenie endogennych hormonów steroidowych ani na kinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet; natomiast dawka 200 mg flukonazolu na dobę powodowała zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Z tego powodu prawdopodobnie wielokrotne stosowanie flukonazolu w tych dawkach nie wpływa niekorzystnie na skuteczność złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych.

Losartan (substrat CYP2C9)

Poprzez hamowanie CYP2C9, flukonazol zmniejsza przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu (E-3174), który warunkuje większość działania antagonistycznego wobec receptora angiotensyny II w trakcie leczenia losartanem. Należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi pacjenta.

Metadon (substrat CYP3A4)

Opisywano nasilenie działania metadonu po podaniu razem z flukonazolem. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawki metadonu.

Fenytoina (substrat CYP2C9)

Jednoczesne podawanie wielu dawek flukonazolu i fenytoiny może prowadzić do zwiększenia stężeń fenytoiny w surowicy w stopniu istotnym klinicznie. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków, należy kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy i zmodyfikować jej dawkę tak, aby utrzymać stężenia terapeutyczne.

Zasady ksantynowe, inne leki przeciwpadaczkowe i izoniazyd

W przypadku równoczesnego podawania zasad ksantynowych, innych leków przeciwpadaczkowych i izoniazydu należy przeprowadzić badania kontrolne.

Teofilina

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, podawanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni doprowadziło do zmniejszenia klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. Należy obserwować pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem nadwrażliwości na teofilinę i w razie wystąpienia objawów toksyczności odpowiednio zmodyfikować terapię.

Chemioterapeutyki

Ryfabutyna (substrat CYP3A4)

Podawanie flukonazolu razem z ryfabutyną może prowadzić do zwiększenia stężenia ryfabutyny w surowicy i zapalenia błony naczyniowej oka. Z tego powodu pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę należy skrupulatnie kontrolować.

Trimetreksat

Leki hamujące układ enzymu P450, takie jak flukonazol, mogą z powodu interakcji spowodować zwiększenie stężenia trimetreksatu w osoczu. Jeżeli jest to klinicznie możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania trimetreksatu i flukonazolu. W przypadku równoczesnego ich podawania, należy kontrolować stężenie i toksyczność trimetreksatu (mielosupresja, zaburzenia czynności nerek i wątroby i owrzodzenia przewodu pokarmowego).

Zydowudyna

W rezultacie dwóch badań kinetycznych wykryto zwiększenie stężenia zydowudyny, spowodowane najprawdopodobniej zmniejszeniem konwersji zydowudyny do jej głównego metabolitu. Jedno z badań określa poziom zydowudyny u pacjentów z AIDS lub ARC przed zażyciem i po zażywaniu 200 mg flukonazolu na dobę przez 15 dni. Nastąpił znaczny wzrost AUC zydowudyny (20%). Randomizowane sekundowo, dwuokresowe, krzyżowe badanie z dwoma terapiami pozwoliło na ocenienie poziomu zydowudyny u pacjentów zakażonych HIV. Dwukrotnie w odstępie 21 dni, pacjenci otrzymywali 200 mg zydowudyny co osiem godzin, z lub bez flukonazolu 400 mg na dobę przez siedem dni. AUC zydowudyny znacząco wzrosło (74%) podczas jednoczesnego podawania z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący tę kombinację powinni być monitorowani pod kątem możliwości pojawienia się niepożądanych efektów działania zydowudyny.

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna (substrat CYP3A4)

Badanie farmakokinetyki przeprowadzone u pacjentów po przeszczepieniu nerki wykazało, że w wyniku podawania flukonazolu w dawce 200 mg na dobę, następuje powolne zwiększanie się stężenia cyklosporyny w surowicy. W innym badaniu flukonazol podawany w dawce 100 mg na dobę nie wpływał na stężenia cyklosporyny w surowicy u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego. Zaleca się rutynową kontrolę stężenia cyklosporyny w surowicy u pacjentów otrzymujących równocześnie flukonazol.

Prednizon (substrat CYP3A4)

U jednego pacjenta po przeszczepieniu wątroby, który otrzymywał prednizon, wystąpił przełom choroby Addisona po przerwaniu 3-miesiecznego leczenia flukonazolem.

Flukonazol hamuje enzymy cytochromu P450-3A4 (CYP3A4), rozkładające glikokortykosteroidy. Odstawienie flukonazolu powoduje zwiększenie aktywności CYP3A4, nasilenie rozkładu prednizonu i w rezultacie przełom choroby Addisona. Należy skrupulatnie kontrolować czy u pacjentów leczonych długotrwale flukonazolem i prednizonem, po odstawieniu flukonazolu nie wystąpią objawy niewydolności kory nadnerczy.

Syrolimus (substrat CYP3A4)

Syrolimus jest intensywnie metabolizowany w ścianie jelit i w wątrobie przez enzym cytochromu P450 (CYP3A4). Leki takie, jak flukonazol, które hamują CYP3A4, mogą zmniejszać metabolizm syrolimusu i powodować zwiększenie stężenia syrolimusu w surowicy. Chociaż nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących stosowania flukonazolu razem z syrolimusem, należy zachować ostrożność podczas stosowania tych leków w skojarzeniu. Należy kontrolować stężenie syrolimusu w surowicy i zwrócić uwagę na nasilanie się toksyczności syrolimusu (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, hipokalemia, biegunka), a w razie konieczności zmodyfikować dawkę syrolimusu.

Takrolimus (substrat CYP3A4)

Podawanie flukonazolu z takrolimusem zwiększa (zwiększało) stężenie takrolimusu w surowicy. Dodatkowo istnieje ryzyko nefrotoksyczności w pacjentów, u których podawano flukonazol z takrolimusem.

Z tego powodu pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i takrolimus należy skrupulatnie kontrolować.

Inne interakcje

Amfoterycyna B

W badaniach in vitro i in vivo, przeprowadzonych na zwierzętach, wykazano antagonizm między amfoterycyną B i pochodnymi azolowymi. Mechanizm działania imidazoli polega na hamowaniu syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Amfoterycyna B wiąże się ze steroidami w błonie komórkowej i zmienia przepuszczalność błon. Dotychczas nieznane są żadne kliniczne skutki tego antagonizmu. Podobne działanie może wystąpić w przypadku kompleksu amfoterycyny B z siarczanem cholesterolu.

Cyklofosfamid

Terapia skojarzona z użyciem cyklofosfamidu i flukonazolu powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Połączenie takie może być stosowane pod warunkiem zwracania zwiększonej uwagi na ryzyko zwiększonego stężenia bilirubiny w surowicy i stężenia kreatyniny w surowicy.

Azitromycyna:

Otwarte, randomizowane, trójfunkcyjne badanie krzyżowe u 18 zdrowych osób pozwoliło ocenić wpływ pojedynczej dawki doustnej 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg doustnej flukonazolu, jak również skutków wpływu flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Fentanyl:

Zaobserwowano jeden przypadek zgonu prawdopodobnie w wyniku interakcji flukonazolu z fentanylem. Autor uznał, że pacjent zmarł z powodu zatrucia fentanylem. Ponadto, w randomizowanym badaniu krzyżowym na dwunastu zdrowych ochotnikach wykazano, że flukonazol powoduje znaczące opóźnienie w eliminacji fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne: Cmax i AUC flurbiprofenu zostały zwiększone odpowiednio o 23% i 81% podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu w porównaniu do podawania samego flurbiprofenu. Podobnie, Cmax i AUC farmakologicznie czynnych izomerów [S-(+)-ibuprofen] zostały zwiększone o odpowiednio 15% i 82% po podawaniu flukonazolu jednocześnie z racemiczną ibuprofenu (400 mg) w porównaniu do podawania samej racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono w tym przypadku specjalistycznych badań, flukonazol może zwiększać ekspozycję układową na inne NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9 (np.

naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zalecane jest częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych i toksyczności powiązanych z NLPZ. Może zachodzić potrzeba dostosowania dawki NLPZ.

Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru z około 50%, Cmax z około 55% i zmniejsza klirens sakwinawiru z około 50% ze względu na hamowanie metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 i hamowanie P-glikoproteiny. Może zachodzić potrzeba dostosowania dawki sakwinawiru.

Sulfonylomocznik: Flukonazol przedłużył okres półtrwania w surowicy podawanych jednocześnie doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika podczas jednoczesnego stosowania.

Alkaloidy barwinka: Chociaż nie zostało to zbadane, flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, która występuje prawdopodobnie ze względu na hamujący wpływ na CYP3A4

Witamina A: Na podstawie analizy raportu dotyczącego jednego pacjenta otrzymującego leczenie skojarzone formą trans kwasem retinowym (forma kwasowa witaminy A) i flukonazolu donoszono o pojawieniu się działań niepożądanych dotyczące OUN związanych z podawaniem flukonazolu – w postaci rzekomego guza mózgu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia flukonazolem. Połączenie to może być używane, ale należy zwrócić uwagę na częstość występowania działań niepożądanych związanych z OUN.

Badania interakcji wykazały, że dieta, cymetydyna, leki zobojętniające lub napromieniowanie całego ciała podczas przeszczepu szpiku kostnego nie wpływają znacząco na wchłanianie podanego doustnie flukonazolu do krwi.

Flukonazol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn lub nie wpływa na to w ogóle. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę to, że niezbyt często występują zawroty głowy i napady drgawek (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowanie odpowiednie może być postępowanie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe, z płukaniem żołądka w razie konieczności.

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu. U 42-letniego pacjenta zakażonego HIV wystąpiły omamy i zachowanie paranoidalne po zażyciu 8,2 g flukonazolu. Pacjenta hospitalizowano i w ciągu 48 godzin wszystkie objawy ustąpiły.

Flukonazol jest głównie wydalany z moczem. Trzygodzinna hemodializa zmniejsza stężenie flukonazolu w osoczu o około 50%. Brak danych dotyczących wpływu diurezy wymuszonej.