ALZEPEZIL

Każda 5 mg tabletka zawiera 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu.

Każda 10 mg tabletka zawiera 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 donepezylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Alzepezil jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na chlorowodorek donepezylu, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, kurcze mięśni, znużenie, nudności, wymioty i bezsenność. Często zgłaszano zawroty głowy, bóle głowy, ból, wypadki i przeziębienie. W większości przypadków objawy te ustępowały po zakończeniu leczenia.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako jednostkowe przypadki, pogrupowane narządami i układami oraz według częstości występowania. Częstości występowania określono jako: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), niezbyt często (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10.000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10.000), nieznana ( nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

* w badaniu pacjentów po omdleniach lub drgawkach należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych (patrz punkt 4.4).

** halucynacje, podniecenie i zachowania agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia.

*** w przypadkach niewyjaśnionej niewydolności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Alzepezil.

Dawkowanie

Dorośli /pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę. Chlorowodorek donepezylu należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed udaniem się na spoczynek. Stosowanie dawki 5 mg na dobę należy utrzymywać co najmniej przez miesiąc, aby móc ocenić skuteczność preparatu oraz by uzyskać stężenie stacjonarne donepezylu we krwi. Po ocenie skuteczności po pierwszym miesiącu leczenia dawką 5 mg na dobę, dawkę chlorowodorku donepezylu można zwiększyć do 10 mg na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.

Dawkowanie niemożliwe do uzyskania po zastosowaniu produktu o tej mocy można dostosować w oparciu o inne dostępne moce tego produktu.

Sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być postawione zgodnie z akceptowanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem należy rozpocząć tylko wówczas jeśli opiekun jest w stanie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące może być prowadzone do czasu gdy stanowi korzyść dla pacjenta. Z tego względu należy regularnie oceniać skuteczność kliniczną donepezylu. Przy braku dowodów na korzyści kliniczne należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi na donepezyl.

Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe zanikanie korzystnych efektów działania chlorowodorku donepezylu. Nie stwierdzono efektu z odbicia po nagłym odstawieniu leczenia.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątrobyi nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można stosować podobny schemat dawkowania, ponieważ wydalanie chlorowodorku donepezylu nie zależy od czynności nerek.

Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek (patrz punkt 5.2) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się zwiększanie dawki w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych odnośnie stosowania leku u chorych z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Alzepezil nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży .

Nie ustalono jeszcze skuteczności donepezylu u pacjentów z zaawansowaną chorobą Alzheimera, innymi rodzajami demencji, innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem).

Anestezja

Chlorowodorek donepezylu jako inhibitor cholinesterazy może podczas znieczulenia nasilać zwiotczenie mięśni wywołane sukcynylocholiną lub jej pochodnymi.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Ze względu na swoje działanie farmakologiczne inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). To działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodzenia, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. U takich pacjentów należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych.

Dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Pacjenci z grup zwiększonego ryzyka rozwoju choroby wrzodowej, tzn. osoby z chorobą wrzodową w wywiadzie lub leczone obecnie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) powinny być monitorowane pod kątem ewentualnych objawów. Jednakże badania kliniczne z donepezylem nie wykazały w porównaniu do placebo wzrostu częstości występowania wrzodów trawiennych ani krwawień z przewodu pokarmowego.

Dolegliwości układu moczowo-płciowego

Jakkolwiek nie obserwowano tego w badaniach klinicznych donepezylu, cholinomimetyki mogą hamować odpływ moczu z pęcherza.

Dolegliwości neurologiczne

Uważa się, że cholinomimetyki mogą powodować uogólnione drgawki, jednakże napady drgawkowe mogą być też przejawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą też nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS): potencjalnie zagrażające życiu schorzenie objawiające się hipertermią, sztywnością mięśni, labilnością wegetatywnego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i podwyższonym poziomem kinazy fosfokreatynowej w surowicy. Niezwykle rzadko opisywano jego występowanie w związku z podawaniem donepezilu, przede wszystkim u pacjentów otrzymujących równocześnie leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowymi objawami NMS mogą być mioglobinuria (towarzysząca rabdomiolizie) i ostra niewydolność nerek.

Jeśli u pacjenta wystąpią podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na NMS albo wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez dodatkowych klinicznych przejawów tego zespołu, należy przerwać leczenie.

Dolegliwości układu oddechowego

Ze względu na działanie cholinomimetyczne inhibitory cholinesterazy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzono astmę lub przewlekłą chorobę oskrzelowo-płucną.

Należy unikać podawania chlorowodorku donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Umieralność ogólna w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniopochodnym

Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy. Badano w nich osoby spełniające kryteria NINDS-AIREN świadczące o prawdopodobnym lub możliwym wystąpieniu otępienia naczynioruchowego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN stosuje się do identyfikacji pacjentów, u których demencja wydaje się być wywołana wyłącznie przez czynniki naczyniowe oraz do wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.

W pierwszym badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,0% (2/198) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg na dobę, 2,4% (5/206) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 10 mg na dobę oraz 3,5% (7/199) wśród pacjentów, którym podawano placebo. W drugim badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,9% (4/208) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg na dobę, 1,4%

(3/215) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 10 mg na dobę oraz 0,5% (1/193) wśród pacjentów, którym podawano placebo. W trzecim badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,7% (11/648) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg na dobę oraz 0% (0/326) wśród pacjentów, którym podawano placebo.

Umieralność ogólna w tych trzech badaniach VaD w grupie leczonej chlorowodorkiem donepezylu była liczbowo wyższa (i wynosiła 1,7%) niż w grupie, której podawano placebo (1,1%), jakkolwiek różnica ta nie jest istotna statystycznie. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących albo chlorowodorek donepezylu, albo placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn o podłożu naczyniowym, czego można było się spodziewać w takiej populacji osób w podeszłym wieku z chorobą naczyń jako chorobą zasadniczą. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i nie zakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmująca placebo. W zestawieniu badań dotyczących choroby Alzheimera (n = 4146) oraz badań obejmujących chorobę Alzheimera i otępienie naczyniopochodne (całkowita liczba pacjentów = 6888) umieralność ogólna w grupie przyjmującej placebo była liczbowo wyższa niż w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu.

Nie ustalono jeszcze skuteczności donepezylu u pacjentów z zaawansowaną chorobą Alzheimera, innymi rodzajami demencji, innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem).

Anestezja

Chlorowodorek donepezylu jako inhibitor cholinesterazy może podczas znieczulenia nasilać zwiotczenie mięśni wywołane sukcynylocholiną lub jej pochodnymi.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Ze względu na swoje działanie farmakologiczne inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). To działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodzenia, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. U takich pacjentów należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych.

Dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Pacjenci z grup zwiększonego ryzyka rozwoju choroby wrzodowej, tzn. osoby z chorobą wrzodową w wywiadzie lub leczone obecnie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) powinny być monitorowane pod kątem ewentualnych objawów. Jednakże badania kliniczne z donepezylem nie wykazały w porównaniu do placebo wzrostu częstości występowania wrzodów trawiennych ani krwawień z przewodu pokarmowego.

Dolegliwości układu moczowo-płciowego

Jakkolwiek nie obserwowano tego w badaniach klinicznych donepezylu, cholinomimetyki mogą hamować odpływ moczu z pęcherza.

Dolegliwości neurologiczne

Uważa się, że cholinomimetyki mogą powodować uogólnione drgawki, jednakże napady drgawkowe mogą być też przejawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą też nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS): potencjalnie zagrażające życiu schorzenie objawiające się hipertermią, sztywnością mięśni, labilnością wegetatywnego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i podwyższonym poziomem kinazy fosfokreatynowej w surowicy. Niezwykle rzadko opisywano jego występowanie w związku z podawaniem donepezilu, przede wszystkim u pacjentów otrzymujących równocześnie leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowymi objawami NMS mogą być mioglobinuria (towarzysząca rabdomiolizie) i ostra niewydolność nerek.

Jeśli u pacjenta wystąpią podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na NMS albo wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez dodatkowych klinicznych przejawów tego zespołu, należy przerwać leczenie.

Dolegliwości układu oddechowego

Ze względu na działanie cholinomimetyczne inhibitory cholinesterazy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzono astmę lub przewlekłą chorobę oskrzelowo-płucną.

Należy unikać podawania chlorowodorku donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Umieralność ogólna w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniopochodnym

Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy. Badano w nich osoby spełniające kryteria NINDS-AIREN świadczące o prawdopodobnym lub możliwym wystąpieniu otępienia naczynioruchowego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN stosuje się do identyfikacji pacjentów, u których demencja wydaje się być wywołana wyłącznie przez czynniki naczyniowe oraz do wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.

W pierwszym badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,0% (2/198) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg na dobę, 2,4% (5/206) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 10 mg na dobę oraz 3,5% (7/199) wśród pacjentów, którym podawano placebo. W drugim badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,9% (4/208) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg na dobę, 1,4%

(3/215) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 10 mg na dobę oraz 0,5% (1/193) wśród pacjentów, którym podawano placebo. W trzecim badaniu umieralność ogólna wynosiła odpowiednio 1,7% (11/648) wśród pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu w dawce 5 mg na dobę oraz 0% (0/326) wśród pacjentów, którym podawano placebo.

Umieralność ogólna w tych trzech badaniach VaD w grupie leczonej chlorowodorkiem donepezylu była liczbowo wyższa (i wynosiła 1,7%) niż w grupie, której podawano placebo (1,1%), jakkolwiek różnica ta nie jest istotna statystycznie. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących albo chlorowodorek donepezylu, albo placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn o podłożu naczyniowym, czego można było się spodziewać w takiej populacji osób w podeszłym wieku z chorobą naczyń jako chorobą zasadniczą. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i nie zakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmująca placebo. W zestawieniu badań dotyczących choroby Alzheimera (n = 4146) oraz badań obejmujących chorobę Alzheimera i otępienie naczyniopochodne (całkowita liczba pacjentów = 6888) umieralność ogólna w grupie przyjmującej placebo była liczbowo wyższa niż w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu.

Chlorowodorek donepezylu i(lub) jego metabolity nie hamują u ludzi metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny. Metabolizm chlorowodorku donepezylu nie zmienia się pod wpływem jednoczesnego podawania digoksyny ani cymetydyny.

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu biorą udział izoenzymy cytochromu P450: 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. Badania interakcji in vitro wykazują, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory – odpowiednio – CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Z tego względu te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol czy erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Induktory enzymatyczne, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach.

Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcję z lekami posiadającymi aktywność antycholinergiczną. Istnieje też możliwość synergistycznego działania przy jednoczesnym podawaniu takich leków jak sukcynylocholina, inne leki hamujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, cholinomimetyki lub leki beta-adrenolityczne wpływające na układ przewodzący serca.

Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Demencja może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto, donepezyl może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśni, zwykle podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki.

Lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać zdolność pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu do prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych maszyn i urządzeń.

Szacowana średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu oznaczona po jednokrotnym doustnym podaniu dawki u myszy wynosi 45 mg/kg, a u szczurów 32 mg/kg lub odpowiednio około 225-krotność i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego. Obejmowały one: zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżenie temperatury powierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów acetylocholinesterazy może doprowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, zapaścia odechową, omdleniem i drgawkami. Może dojść do narastającego osłabienia mięśni, które – jeśli obejmie mięśnie oddechowe, może być przyczyną śmierci.

Jak w każdym przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu Alzepezil można podać trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny: początkowo w dawce 1 mg do 2 mg dożylnie, a następnie w zależności od reakcji klinicznej. W przypadku innych cholinomimetyków opisywano atypowe zmiany ciśnienia i częstości pracy serca, jeśli były podawane jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie jest znana możliwość usunięcia chlorowodorku donepezylu i (lub) jego metabolitów drogą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).