OESCLIM

Oesclim 25

Każdy system transdermalny wielkości 11 cm ² zawiera 5 mg Estradiolum hemihydricum

(17  -estradiol), uwalniający 25 μg estradiolu w ciągu 24 godzin.

Oesclim 50

Każdy system transdermalny wielkości 22 cm ² zawiera 10 mg Estradiolum hemihydricum

(17  -estradiol), uwalniający 50 μg estradiolu w ciągu 24 godzin.

-Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

-Rozpoznane, przebyte lub uzasadnione podejrzenie raka piersi. 

-Rozpoznanie lub uzasadnione podejrzenie złośliwych nowotworów zależnych od estrogenu (np. rak endometrium ).

-Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

-Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy.

-Przebyta lub istniejąca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

-Znane zaburzenia krzepnięcia krwi ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny).

-Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).

-Ostra lub przebyta choroba wątroby w wywiadzie, do czasu normalizacji testów czynnościowych wątroby. -Porfiria.

Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej zostały również zamieszczone w punkcie „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane odnotowane u pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

Inne zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem estrogenem (częstość nieznana):

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)  Rak piersi ^a

Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium ^b , rak jajnika ^c

Zwiększenie rozmiaru oponiaka

Zaburzenia układu nerwowego

Możliwa demencja powyżej 65 lat, pląsawica, nasilenie epilepsji

Zaburzenia naczyniowe Udar ^f

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych, tj. dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego ^e .

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń żylnych ^d , tj. zakrzepica głębokich naczyń żylnych nóg lub miednicy i zatorowość płucna.

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie trzustki (u kobiet z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią)

Choroba refluksowa przełyku

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia funkcji wątroby, czasami z żółtaczką

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy

Rumień wielopostaciowy

Plamica naczyniowa

Ostuda

Reakcje nadwrażliwości w miejscu aplikacji (rumień z lub bez świądu)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zmiany włóknisto-torbielowate piersi

^a Ryzyko raka piersi

-Odnotowano 2-krotne zwiększenie ryzyka zdiagnozowania raka piersi, u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową przez dłużej niż 5 lat.

-Jakiekolwiek zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową.

-Ryzyko jest uzależnione od czasu trwania leczenia.

-Wyniki największego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Heath Initiative (WHI) i największego badania epidemiologicznego Million Women Study (MWS) są następujące:

Badanie MWS - szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia

Badanie WHI (USA) dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia

^b Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą.

U kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ ryzyko raka endometrium wynosi 5 przypadków na każde 1000 kobiet.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka raka endometrium.

W zależności od czasu trwania leczenia wyłącznie estrogenami i dawki estrogenów, zwiększenie ryzyka raka endometrium różni się w badaniach epidemiologicznych, od 5 do 55 dodatkowych przypadków zdiagnozowanych na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenem przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku raka endometrium . W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat leczenia skojarzonego (metodą sekwencyjną lub ciągłą) nie zwiększyło ryzyka raka endometrium - RR 1,0 (0,8-1,2).

^c Ryzyko nowotworu jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika.

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

^d Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Stany te występują znacznie częściej w pierwszych latach stosowania HTZ. Poniżej wyniki badania WHI:

Badanie WHI - Dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach leczenia

^e Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie większe u pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej.

^f Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest związane z nawet 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone w okresie stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie zależy od wieku i czasu trwania leczenia, ale podstawowe ryzyko jest silnie uzależnione od wieku. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększy się wraz z wiekiem.

WHI - badania połączone - Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu ⁴ po 5 latach stosowania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Oesclim należy stosować dwa razy w tygodniu, tzn. zmieniać system transdermalny co 3 do 4 dni. Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od dawki Oesclim 25, ale wybór dawki estradiolu inicjującej leczenie zależy od nasilenia objawów u pacjentki.

Zależnie od odpowiedzi klinicznej na leczenie, dawka powinna być dobrana do indywidualnych potrzeb pacjentki: jeśli u pacjentki występuje tkliwość uciskowa lub drażliwość piersi, dawka prawdopodobnie jest zbyt duża i powinna być zmniejszona. Jeśli wybrana dawka nie powoduje zniesienia objawów niedoboru estrogenów, powinna być zwiększona.

U kobiet z zachowaną macicą, należy dodatkowo włączyć progestagen przynajmniej na ostatnie 12 dni cyklu, aby zapobiec rozwojowi estrogenozależnej hiperplazji endometrium .

Oesclim można stosować według dwóch schematów leczenia:

Cyklicznie (z przerwami) - stosowanie przez 24-28 dni, po których następuje okres od dwóch do siedmiu dni przerwy w leczeniu. W okresie tym może wystąpić krwawienie z odstawienia leku. W sposób ciągły - bez przerw w przebiegu leczenia.

Leczenie metodą ciągłą, niecykliczną, może być wskazane w razie pojawiania się w okresie bez stosowania leku nasilonych objawów niedoboru estrogenów.

Leczenie sekwencyjne z progestagenem należy stosować u kobiet z zachowaną macicą, według następujących schematów:

-jeśli Oesclim stosowany jest cyklicznie, progestagen należy podawać przynajmniej przez 12 ostatnich dni stosowania estradiolu, zachowując okres przerwy w podawaniu hormonów.

-jeśli Oesclim stosowany jest w sposób ciągły (terapia ciągła sekwencyjna), progestagen należy podawać przez co najmniej 12 dni każdego miesiąca

W obu przypadkach może wystąpić krwawienie z odstawienia progestagenu.

Nie jest zalecane dodawanie progestagenu pacjentkom po histerektomii, chyba że wcześniej zdiagnozowno endometriozę.

Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych zaleca się stosowanie możliwie najniższej skutecznej dawki estradiolu przez jak najkrótszy czas.

Sposób podawania

Oesclim jest samoprzylepnym, matrycowym systemem transdermalnym. Składa się z polimerowej matrycy zawierającej 17  -estradiol, umieszczonej na prostokątnym podłożu z beżowej pianki, z zaokrąglonymi rogami. Warstwa przylepna jest zabezpieczona przezroczystą folią ochronną.

Po usunięciu folii ochronnej należy natychmiast przykleić Oesclim na skórę pośladka, tułowia, górnej części ramienia lub uda, w miejscu gdzie nie ma większych fałdów i które nie jest narażone na tarcie przez odzież.

Skóra powinna być sucha, nie powinna być podrażniona lub natłuszczona.

Nie należy przylepiać systemu transdermalnego Oesclim na piersiach. Po usunięciu systemu transdermalnego, kolejny należy nakleić w innym miejscu.

W czasie gdy system transdermalny jest naklejony na skórę można się kąpać w wannie lub pod natryskiem.

W razie przedwczesnego odklejenia się systemu transdermalnego (co sporadycznie może się zdarzyć w przypadku nadmiernej potliwości lub nadmiernego tarcia przez odzież) należy nakleić go ponownie na suchą skórę. Jeżeli jest to niemożliwe, należy użyć nowego systemu transdermalnego i usunąć go w dniu, który jest zgodny z początkowym harmonogramem zmian systemu transdermalnego.

Następnie, początkowy harmonogram zmian systemu transdermalnego powinien być kontynuowany. 

Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawień i plamień w środku cyklu. Oesclim może być stosowany niezależnie od posiłków.

Dzieci i młodzież

Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Oesclim u dzieci i młodzieży.

HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. W każdym przypadku należy dokonać starannej oceny ryzyka i korzyści związanych z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niewielkiego całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u starszych kobiet.

Wywiad i badanie przedmiotowe i (lub) monitorowanie

Przed pierwszym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić wywiad medyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi) powinno być przeprowadzone uwzględniając dane z przeprowadzonego wywiadu medycznego i rodzinnego oraz istniejące przeciwwskazania lub stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe z użyciem właściwych narzędzi diagnostycznych np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb pacjentek.

Stany wymagające szczególnego monitorowania

Pacjentka powinna być monitorowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Oesclim może spowodować ponowne pojawienie się lub nasilenie tych stanów, do których w szczególności należą:

-mięśniak gładki (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza

-czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

-czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

-nadciśnienie tętnicze

-choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

-cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez

-kamica żółciowa

-migrena lub (ciężkie) bóle głowy

-toczeń rumieniowaty układowy

-rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie

-padaczka

-astma

-otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

-żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby

-istotny wzrost ciśnienia tętniczego

-pojawienie się bólów głowy typu migrenowego

-ciąża

Rozrost błony śluzowej i rak endometrium

-U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane wyłącznie estrogeny. Odnotowane zwiększenie ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12-krotnie większe u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny, niż u kobiet niestosujących leczenia i zależy od czasu trwania terapii oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać zwiększone przez okres co najmniej 10 lat. 

-U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu 28-dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej może zapobiec zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ wyłącznie estrogenami.

-Dla systemów transdermalnych w dawce > 50 g/dzień wpływ dodania progestagenu na bezpieczeństwo endometrium nie został udowodniony

Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do stanów przedrakowych lub złośliwej transformacji w istniejących ogniskach endometriozy. Dlatego powinno rozważyć się dodanie progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że występują u nich ogniska endometriozy.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić plamienia oraz krwawienia śródcykliczne. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę: biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia raka endometrium .

Rak piersi

Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci monoterapii estrogenami, co jest zależne od czasu trwania HTZ.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women’s Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, które pojawia się po około 3 latach leczenia.

Monoterapia estrogenami

Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Większość badań epidemiologicznych wykazało niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi. Było ono jednak znacznie mniejsze w porównaniu z ryzykiem dotyczącym pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową.

Zwiększenie ryzyka było widoczne w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powracało do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach od zakończenia leczenia.

HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzi do zwiększenia gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Prawdopodobieństwo epizodu ŻChZZ jest większe w czasie pierwszego roku leczenia.

U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami krzepnięcia krwi ze skłonnością do zakrzepicy, ryzyko ŻChZZ jest zwiększone. HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana.

Ogólnie uznawane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI> 30 kg/m ² ), ciąża, połóg, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznego stanowiska dotyczącego możliwej roli żylaków w ŻChZZ.

Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowaną operacją i następującym po niej długotrwałym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale ŻChZZ wystąpiła w młodości u ich krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa, można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń krzepnięcia krwi związanych ze skłonnością do zakrzepicy jest wykrywana w trakcie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli takie zaburzenia, które skutkowały zakrzepicą zostaną stwierdzone u członków rodziny lub zaburzenia te określane są jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C, lub połączenie tych zaburzeń).

U kobiet stosujących przewlekle leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek ryzyka do spodziewanych korzyści związanych ze stosowaniem HTZ.

Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową

(np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa (choroba niedokrwienna serca)

Wyniki randomizowanych kontrolowanych placebo badań nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez choroby wieńcowej.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

W trakcie HTZ w postaci terapii estrogenowo-progestagenowej względne ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że początkowe, całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest bardzo mała, ale będzie zwiększać się wraz z wiekiem. 

Monoterapia estrogenami

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogeny.

Niedokrwienny udar mózgu

HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej oraz wyłącznie estrogenowa wiąże się nawet z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednak, ponieważ bezwzględne ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem.

Inne stany kliniczne

Pacjentki z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego lub nerek wymagają szczególnego monitorowania, ponieważ estrogeny mogą powodować retencję płynów. 

Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertrójglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego monitorowania. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpienia zapalenia trzustki u tych pacjentek, w następstwie znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów pod wpływem leczenia. 

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia całkowitej ilości hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonego stężenia TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 nie ulegają zmianom. Może się zwiększać stężenie w surowicy innych wiążących białek, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia ilości krążących we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów wolnych lub biologicznie czynnych nie ulegają zmianie. Stężenia innych białek osocza mogą się zwiększyć (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją nieliczne dowody dotyczące prawdopodobnego zwiększenia ryzyka otępienia u kobiet rozpoczynających HTZ w postaci terapii ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej w wieku powyżej 65 lat.

HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. W każdym przypadku należy dokonać starannej oceny ryzyka i korzyści związanych z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niewielkiego całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u starszych kobiet.

Wywiad i badanie przedmiotowe i (lub) monitorowanie

Przed pierwszym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić wywiad medyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi) powinno być przeprowadzone uwzględniając dane z przeprowadzonego wywiadu medycznego i rodzinnego oraz istniejące przeciwwskazania lub stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe z użyciem właściwych narzędzi diagnostycznych np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb pacjentek.

Stany wymagające szczególnego monitorowania

Pacjentka powinna być monitorowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Oesclim może spowodować ponowne pojawienie się lub nasilenie tych stanów, do których w szczególności należą:

-mięśniak gładki (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza

-czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

-czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

-nadciśnienie tętnicze

-choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

-cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez

-kamica żółciowa

-migrena lub (ciężkie) bóle głowy

-toczeń rumieniowaty układowy

-rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie

-padaczka

-astma

-otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

-żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby

-istotny wzrost ciśnienia tętniczego

-pojawienie się bólów głowy typu migrenowego

-ciąża

Rozrost błony śluzowej i rak endometrium

-U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane wyłącznie estrogeny. Odnotowane zwiększenie ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12-krotnie większe u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny, niż u kobiet niestosujących leczenia i zależy od czasu trwania terapii oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać zwiększone przez okres co najmniej 10 lat. 

-U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu 28-dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej może zapobiec zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ wyłącznie estrogenami.

-Dla systemów transdermalnych w dawce > 50 g/dzień wpływ dodania progestagenu na bezpieczeństwo endometrium nie został udowodniony

Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do stanów przedrakowych lub złośliwej transformacji w istniejących ogniskach endometriozy. Dlatego powinno rozważyć się dodanie progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że występują u nich ogniska endometriozy.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić plamienia oraz krwawienia śródcykliczne. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę: biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia raka endometrium .

Rak piersi

Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci monoterapii estrogenami, co jest zależne od czasu trwania HTZ.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women’s Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, które pojawia się po około 3 latach leczenia.

Monoterapia estrogenami

Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Większość badań epidemiologicznych wykazało niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi. Było ono jednak znacznie mniejsze w porównaniu z ryzykiem dotyczącym pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową.

Zwiększenie ryzyka było widoczne w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powracało do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach od zakończenia leczenia.

HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzi do zwiększenia gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Prawdopodobieństwo epizodu ŻChZZ jest większe w czasie pierwszego roku leczenia.

U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami krzepnięcia krwi ze skłonnością do zakrzepicy, ryzyko ŻChZZ jest zwiększone. HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana.

Ogólnie uznawane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI> 30 kg/m ² ), ciąża, połóg, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznego stanowiska dotyczącego możliwej roli żylaków w ŻChZZ.

Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowaną operacją i następującym po niej długotrwałym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale ŻChZZ wystąpiła w młodości u ich krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa, można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń krzepnięcia krwi związanych ze skłonnością do zakrzepicy jest wykrywana w trakcie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli takie zaburzenia, które skutkowały zakrzepicą zostaną stwierdzone u członków rodziny lub zaburzenia te określane są jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C, lub połączenie tych zaburzeń).

U kobiet stosujących przewlekle leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek ryzyka do spodziewanych korzyści związanych ze stosowaniem HTZ.

Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową

(np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa (choroba niedokrwienna serca)

Wyniki randomizowanych kontrolowanych placebo badań nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez choroby wieńcowej.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

W trakcie HTZ w postaci terapii estrogenowo-progestagenowej względne ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że początkowe, całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest bardzo mała, ale będzie zwiększać się wraz z wiekiem. 

Monoterapia estrogenami

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogeny.

Niedokrwienny udar mózgu

HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej oraz wyłącznie estrogenowa wiąże się nawet z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednak, ponieważ bezwzględne ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem.

Inne stany kliniczne

Pacjentki z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego lub nerek wymagają szczególnego monitorowania, ponieważ estrogeny mogą powodować retencję płynów. 

Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertrójglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego monitorowania. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpienia zapalenia trzustki u tych pacjentek, w następstwie znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów pod wpływem leczenia. 

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia całkowitej ilości hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonego stężenia TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 nie ulegają zmianom. Może się zwiększać stężenie w surowicy innych wiążących białek, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia ilości krążących we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów wolnych lub biologicznie czynnych nie ulegają zmianie. Stężenia innych białek osocza mogą się zwiększyć (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją nieliczne dowody dotyczące prawdopodobnego zwiększenia ryzyka otępienia u kobiet rozpoczynających HTZ w postaci terapii ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej w wieku powyżej 65 lat.