MYOCET

Kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku (HCl) doksorubicyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: po rekonstytucji produkt zawiera w przybliżeniu 108 mg sodu w dawce 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W badaniach klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności/ wymioty (73%), leukopenia (70%), wyłysienie (66%), neutropenia (46%), astenia/zmęczenie (46%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej (42%), trombocytopenia (31%) i niedokrwistość (30%).

Następujące reakcje niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu Myocet na rynek. Częstość występowania działań niepożądanych podano w grupach układowonarządowych zgodnie z terminologią MedDRA (częstość określona jako: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do < 1/10, niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Myocet może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii.

Dawkowanie

Jeśli Myocet jest stosowany w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m ² pc.), zalecana początkowa dawka produktu Myocet wynosi 60-75 mg/m ² pc. co trzy tygodnie.

Pacjentki w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Myocet oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne produktu Myocet w tej populacji i u pacjentek w wieku poniżej 65 lat były porównywalne.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem Myocet, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci.

Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki produktu Myocet zgodnie z następującą tabelą

Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania produktu Myocet pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 50 μmol/l.

Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności podano w punkcie 4.4.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Myocet u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Przed podaniem produkt Myocet musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony

(patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml. Myocet jest podawany w infuzji dożylnej przez 1 godzinę.

Nie wolno podawać produktu Myocet domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Mielosupresja

Leczenie produktem leczniczym Myocet powoduje mielosupresję. Produktu Myocet nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/ µ l lub liczbą płytek poniżej 100 000/ µ l przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia produktem Myocet należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny).

Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR

= 0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej

W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu Myocet, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący.

Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Zmniejszenie dawki produktu Myocet w związku z zaburzeniami czynności wątroby podano w punkcie 4.2.

Kardiotoksyczność

Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca.

Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem Myocet w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR = 0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR = 0,38, p< 0,0001) u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka = 5,42).

W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem Myocet (60 mg/m ² pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m ² pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m ² pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m ² pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem Myocet (75 mg/m ² pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m ² pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek. Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure - CHF), która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu Myocet w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu Myocet w monoterapii i 8% w przypadku stosowania

doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu Myocet w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m ² pc.

w porównaniu do 480 mg/m ² pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA.

Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego Myocet u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca. U pacjentek leczonych jednocześnie produktem Myocet i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej.

Podczas ustalania całkowitej dawki produktu Myocet należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Myocet zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. Multiple Gated Arteriography – MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem Myocet. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu Myocet po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m ² pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej < 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające

z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca.

U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu Myocet. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.

Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia żołądka i jelit

Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i (lub) wymiotów stopnia ≥ 3 (RR = 0,65, p=0,04) i biegunki stopnia ≥ 3 (RR = 0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

Reakcje w miejscu podania

Myocet należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut. Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Myocet można podawać do żyły centralnej lub obwodowej. Podczas programu klinicznego zdarzyło się dziewięć przypadków wynaczynienia produktu Myocet, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica.

Reakcje związane z infuzją

Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 godzinę.

Inne

Środki ostrożności związane ze stosowaniem produktu Myocet z innymi lekami podano w punkcie 4.5.

Podobnie jak w przypadku innych produktów zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Myocet w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu Myocet oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej.

Mielosupresja

Leczenie produktem leczniczym Myocet powoduje mielosupresję. Produktu Myocet nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/ µ l lub liczbą płytek poniżej 100 000/ µ l przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia produktem Myocet należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny).

Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR

= 0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej

W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu Myocet, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący.

Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Zmniejszenie dawki produktu Myocet w związku z zaburzeniami czynności wątroby podano w punkcie 4.2.

Kardiotoksyczność

Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca.

Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem Myocet w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR = 0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR = 0,38, p< 0,0001) u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka = 5,42).

W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem Myocet (60 mg/m ² pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m ² pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m ² pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m ² pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem Myocet (75 mg/m ² pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m ² pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek. Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure - CHF), która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu Myocet w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu Myocet w monoterapii i 8% w przypadku stosowania

doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu Myocet w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m ² pc.

w porównaniu do 480 mg/m ² pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA.

Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego Myocet u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca. U pacjentek leczonych jednocześnie produktem Myocet i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej.

Podczas ustalania całkowitej dawki produktu Myocet należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Myocet zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. Multiple Gated Arteriography – MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem Myocet. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu Myocet po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m ² pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej < 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające

z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca.

U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu Myocet. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.

Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia żołądka i jelit

Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i (lub) wymiotów stopnia ≥ 3 (RR = 0,65, p=0,04) i biegunki stopnia ≥ 3 (RR = 0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

Reakcje w miejscu podania

Myocet należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut. Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Myocet można podawać do żyły centralnej lub obwodowej. Podczas programu klinicznego zdarzyło się dziewięć przypadków wynaczynienia produktu Myocet, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica.

Reakcje związane z infuzją

Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 godzinę.

Inne

Środki ostrożności związane ze stosowaniem produktu Myocet z innymi lekami podano w punkcie 4.5.

Podobnie jak w przypadku innych produktów zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Myocet w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu Myocet oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej.