MULTAQ

Każda tabletka zawiera 400 mg dronedaronu (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

każda tabletka zawiera także 41,65 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

•   Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

•   Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, całkowity blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa), blok dystalny, zaburzenia czynności węzła zatokowego, zaburzenia przewodzenia śródprzedsionkowego lub zespół chorego węzła zatokowego (z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca)

•   Bradykardia < 50 poniżej uderzeń na minutę

•   Utrwalone migotanie przedsionków trwające ≥ 6 miesięcy (lub o nieznanym czasie trwania), gdy próby przywrócenia rytmu zatokowego nie są już rozważane przez lekarza

•   Niestabilność hemodynamiczna

•   Niewydolność serca lub zaburzenia czynności skurczowej lewej komory występujące obecnie lub w wywiadzie

•   Pacjenci z objawami toksyczności dotyczącej wątroby oraz płuc związanej z wcześniejszym stosowaniem amiodaronu

•   Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P 450 (CYP) 3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon i rytonawir (patrz punkt 4.5)

•   Produkty lecznicze, które mogą wywołać częstoskurcz typu torsades de pointes , takie jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, terfenadyna, niektóre antybiotyki makrolidowe podawane doustnie (takie jak erytromycyna), leki przeciwarytmiczne klasy I i III (patrz punkt 4.5)

•   Odstęp QTc wg Bazetta ≥500 milisekund

•   Ciężka niewydolność wątroby

•   Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30ml/min)  Jednoczesne stosowanie z dabigatranem.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące profilu bezpieczeństwa dronedaronu stosowanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków uzyskano w 5 badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi placebo, w których procesowi randomizacji poddano łącznie 6 285 pacjentów (3282 pacjentów do grup otrzymujących dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 2875 pacjentów do grup otrzymujących placebo).

Średni czas stosowania dronedaronu w omawianych badaniach wynosił 13 miesięcy. W badaniu ATHENA maksymalny czas trwania badań kontrolnych wynosił 30 miesięcy.

Oceniając wpływ czynników wewnątrzpochodnych, tj. płeć i wiek, na częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastosowanym leczeniem, stwierdzono związek między płcią (kobiety) i częstością występowania reakcji niepożądanych łącznie oraz ciężkich reakcji niepożądanych.

Odsetek pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali uczestnictwo w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych wynosił 11,8% w grupie dronedaronu i 7,7% w grupach otrzymujących placebo. Zaburzenia żołądka i jelit były najczęstszą przyczyną przerwania leczenia produktem MULTAQ (3,2% pacjentów w porównaniu do 1,8% w grupie placebo).

W 5 badaniach najczęstszymi działaniami niepożądanymi dronedaronu podawanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę były biegunka, nudności i wymioty, zmęczenie, oraz astenia.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem dronedaronu w dawce 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z migotaniem i trzepotaniem przedsionków, wymienione zgodnie z klasyfikacją układowo - narządową ze zmniejszającą się częstością.

Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane

* ≥10% po pięciu dniach od rozpoczęcia leczenia

# > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet

c. Opis wybranych działań niepożądanych

W 5 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo zastoinowa niewydolność serca występowała w grupie otrzymującej dronedaron z częstością porównywalną z placebo (bardzo często, 11,2% wobec 10,9%). Wskaźnik ten należy rozważać w kontekście podstawowej zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca

u pacjentów z migotaniem przedsionków. Zgłaszano również przypadki zastoinowej niewydolności po wprowadzeniu leku do obrotu (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4).

W 5 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo zdarzenia płucne wystąpiły u 0,6% pacjentów z grupy przyjmującej dronedaron i u 0,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc (częstość występowania nieznana). Pewna liczba pacjentów przyjmowała wcześniej amiodaron (patrz punkt 4.4).

Leczenie powinno być rozpoczęte i kontrolowane tylko pod nadzorem specjalisty (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu MULTAQ można rozpocząć w warunkach ambulatoryjnych.

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego MULTAQ konieczne jest zaprzestanie leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy I i III (np. flekainid, propafenon, chinidyna, dyzopiramid, dofetylid, sotalol, amiodaron). Dostępne dane na temat optymalnego czasu, w jakim można dokonać zmiany leku z amiodaronu na MULTAQ są ograniczone. Należy wziąć pod uwagę, że amiodaron może wykazywać długie działanie po odstawieniu ze względu na długi okres półtrwania. Jeśli rozważa się zmianę leku, należy jej dokonywać pod nadzorem lekarza specjalisty (patrz punkty 4.3 i 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 400 mg dwa razy na dobę. Produkt leczniczy przyjmować należy w następujący sposób:

•   jedna tabletka podczas porannego posiłku oraz

•   jedna tabletka podczas wieczornego posiłku.

Produktu MULTAQ nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

W przypadku pominięcia jednej dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze i nie powinien stosować dawki podwójnej.

Dzieci i młodzież

Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MULTAQ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Osoby w podeszłym wieku

MULTAQ wykazywał porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo u osób młodszych i osób w podeszłym wieku bez innych chorób sercowo-naczyniowych. Należy zachować ostrożność w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej z współwystępującymi innymi schorzeniami (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym w grupie zdrowych ochotników stwierdzono większe stężenia substancji czynnej w osoczu kobiet w podeszłym wieku, zmiana dawki nie jest jednak konieczna (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku odpowiednich danych (patrz punkt 4.3 i 4.4). Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Pozostali pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta podczas podawania dronedaronu poprzez systematyczną ocenę czynności serca, wątroby i płuc (patrz: poniżej). W przypadku nawrotu migotania przedsionków należy rozważyć odstawienie dronedaronu. Należy przerwać podawanie dronedaronu, jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta rozwinie się jakiekolwiek stan, przy którym lek byłby przeciwwskazany (patrz: punkt 4.3). Konieczne jest monitorowanie równocześnie stosowanych leków, takich jak digoksyna i leki przeciwzakrzepowe.

Pacjenci, u których migotanie przedsionków utrwaliło się w trakcie leczenia

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków (trwającym co najmniej 6 miesięcy) i sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększenie liczby przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i niewydolności serca u pacjentów otrzymujących MULTAQ (patrz punkt 5.1). Zaleca się systematyczne wykonywanie EKG, przynajmniej co 6 miesięcy. Jeżeli u pacjentów leczonych produktem MULTAQ migotanie przedsionków utrwali się, MULTAQ należy odstawić.

Pacjenci z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie

MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Pacjentów należy dokładnie przebadać celem wykrycia objawów zastoinowej niewydolności serca. Istnieją spontaniczne doniesienia o wystąpieniu lub pogorszeniu niewydolności serca w trakcie leczenia produktem MULTAQ. Pacjentów należy poinformować, aby poradzili się lekarza, jeśli pojawią się u nich objawy podmiotowe lub przedmiotowe niewydolności serca, takie jak zwiększenie masy ciała, obrzęki lub nasilona duszność. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy przerwać stosowanie produktu MULTAQ.

Pacjentów należy obserwować celem wykrycia rozwoju zaburzeń czynności skurczowej lewej komory w trakcie leczenia. Jeśli wystąpi zaburzenie czynności skurczowej lewej komory, należy przerwać stosowanie produktu MULTAQ.

Pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej z licznymi współwystępującymi schorzeniami (patrz punkt 4.2. i 5.1).

Uszkodzenia wątroby

Uszkodzenie komórek wątroby, w tym zagrażającą życiu ostrą niewydolność wątroby zgłaszano u pacjentów przyjmujących MULTAQ w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przed rozpoczęciem leczenia oraz po tygodniu i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia dronaderonem należy wykonać próby czynnościowe wątroby, a następnie powtarzać badania co miesiąc przez sześć miesięcy, w miesiącu 9 i 12, a następnie okresowo.

W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT) do wartości ≥ 3razy niż górna granica normy (GGN), badanie należy powtórzyć w ciągu 48 do 72 godzin. W przypadku potwierdzenia wartości AIAT razy niż GGN, należy odstawić dronedaron. Należy wykonać odpowiednie badania i starannie monitorować stan kliniczny pacjenta do czasu powrotu wartości AIAT do wartości uznanych za prawidłowe.

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich objawów uszkodzenia wątroby (takich jak: utrzymujące się i wcześniej nie występujące bóle brzucha, jadłowstręt, nudności, wymioty, gorączka, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu lub świąd).

Postępowanie w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu

U osób zdrowych i pacjentów, którym podawano dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu (średni wzrost o 10 μmol/l). U większości pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny pojawia się we wczesnym okresie po rozpoczęciu leczenia i osiąga plateau po 7 dniach. Zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w osoczu przed leczeniem oraz po 7 dniach od rozpoczęcia stosowania dronedaronu. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, pomiar ten należy powtórzyć po kolejnych 7 dniach. Jeśli nie stwierdzono dalszego wzrostu stężenia kreatyniny w osoczu, uzyskany wynik należy przyjąć jako nową wartość wyjściową, mając na uwadze fakt, że dronedaron może wywoływać takie zmiany. Jeżeli jednak stężenie kreatyniny w osoczu w dalszym ciągu wzrasta, należy rozważyć dalsze badania i przerwanie leczenia.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi nie musi prowadzić do zaprzestania leczenia inhibitorami konwertazy lub antagonistami receptora angiotensyny II.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki większych wzrostów stężenia kreatyniny po rozpoczęciu stosowania dronedaronu. W niektórych przypadkach zgłaszano także wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi. W większości przypadków działania te wydają się być odwracalne po odstawieniu leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia elektrolitowe

Ponieważ u pacjentów z hipokaliemią leki przeciwarytmiczne mogą być nieskuteczne lub wykazywać działanie proarytmogenne, przed rozpoczęciem stosowania dronedaronu należy wyrównać ewentualne niedobory potasu i magnezu.

Wydłużenie QT

Działanie farmakologiczne dronedaronu może prowadzić do umiarkowanego wydłużenia odstępu QTc wg Bazetta (około 10 milisekund), związanego z wydłużeniem okresu repolaryzacji. Opisane zmiany są wynikiem działania terapeutycznego dronedaronu, a nie objawem toksyczności. Podczas leczenia zaleca się wykonywanie badań kontrolnych, w tym EKG (elektrokardiogram). Jeżeli odstęp QTc wg Bazetta wynosi ≥500 milisekund, należy przerwać stosowanie dronedaronu (patrz punkt 4.3). Dotychczasowe doświadczenie kliniczne wskazuje na niewielkie działanie proarytmogenne dronedaronu, który w badaniu ATHENA zmniejszał śmiertelność wywołaną zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 5.1).

Działanie proarytmogenne może jednak pojawić się w określonych sytuacjach, jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych sprzyjających zaburzeniom akcji serca i(lub) zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc. Pojawienie się duszności lub suchego kaszlu (bez odkrztuszania) może być związane z toksycznością płucną. Pacjentów z takimi objawami należy poddać wnikliwej ocenie klinicznej. W przypadku potwierdzenia toksyczności płucnej leczenie należy przerwać.

Interakcje (patrz punkt 4.5)

Digoksyna

Stosowanie dronedaronu u pacjentów przyjmujących digoksynę powoduje zwiększenie jej stężenia w osoczu, a w konsekwencji wywołuje objawy podmiotowe i przedmiotowe działania toksycznego digoksyny. Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG oraz zmniejszenie dawki digoksyny o połowę. Możliwe jest również synergistyczne działanie na czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe.

Należy zachować ostrożność stosując równocześnie β-adrenolityki lub antagonistów wapnia, które działają hamująco na węzeł zatokowy i przedsionkowo-komorowy. Podawanie tych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują antagonistów wapnia lub β-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę.

Leczenie przeciwzakrzepowe

Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie leki przeciwzakrzepowe zgodnie z klinicznymi wytycznymi odnośnie migotania przedsionków. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany ( ang. INR - International Normalized Ratio ), zgodnie z zaleceniami zawartymi w materiałach informacyjnych dotyczących stosowania tych produktów.

Nie zaleca się stosowania substancji silnie indukujących CYP3A4 , takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, czy dziurawiec zwyczajny.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów MAO , które mogą powodować zmniejszenie eliminacji czynnego metabolitu dronedaronu.

Należy zachować ostrożność podając statyny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn, monitorując pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznych toksycznego działania na mięśnie.

Należy ostrzec pacjentów o konieczności unikania napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu.

Pacjenci z nietolerancją galaktozy

Ze względu na zawartość laktozy lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta podczas podawania dronedaronu poprzez systematyczną ocenę czynności serca, wątroby i płuc (patrz: poniżej). W przypadku nawrotu migotania przedsionków należy rozważyć odstawienie dronedaronu. Należy przerwać podawanie dronedaronu, jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta rozwinie się jakiekolwiek stan, przy którym lek byłby przeciwwskazany (patrz: punkt 4.3). Konieczne jest monitorowanie równocześnie stosowanych leków, takich jak digoksyna i leki przeciwzakrzepowe.

Pacjenci, u których migotanie przedsionków utrwaliło się w trakcie leczenia

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków (trwającym co najmniej 6 miesięcy) i sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększenie liczby przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i niewydolności serca u pacjentów otrzymujących MULTAQ (patrz punkt 5.1). Zaleca się systematyczne wykonywanie EKG, przynajmniej co 6 miesięcy. Jeżeli u pacjentów leczonych produktem MULTAQ migotanie przedsionków utrwali się, MULTAQ należy odstawić.

Pacjenci z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie

MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Pacjentów należy dokładnie przebadać celem wykrycia objawów zastoinowej niewydolności serca. Istnieją spontaniczne doniesienia o wystąpieniu lub pogorszeniu niewydolności serca w trakcie leczenia produktem MULTAQ. Pacjentów należy poinformować, aby poradzili się lekarza, jeśli pojawią się u nich objawy podmiotowe lub przedmiotowe niewydolności serca, takie jak zwiększenie masy ciała, obrzęki lub nasilona duszność. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy przerwać stosowanie produktu MULTAQ.

Pacjentów należy obserwować celem wykrycia rozwoju zaburzeń czynności skurczowej lewej komory w trakcie leczenia. Jeśli wystąpi zaburzenie czynności skurczowej lewej komory, należy przerwać stosowanie produktu MULTAQ.

Pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej z licznymi współwystępującymi schorzeniami (patrz punkt 4.2. i 5.1).

Uszkodzenia wątroby

Uszkodzenie komórek wątroby, w tym zagrażającą życiu ostrą niewydolność wątroby zgłaszano u pacjentów przyjmujących MULTAQ w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przed rozpoczęciem leczenia oraz po tygodniu i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia dronaderonem należy wykonać próby czynnościowe wątroby, a następnie powtarzać badania co miesiąc przez sześć miesięcy, w miesiącu 9 i 12, a następnie okresowo.

W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT) do wartości ≥ 3razy niż górna granica normy (GGN), badanie należy powtórzyć w ciągu 48 do 72 godzin. W przypadku potwierdzenia wartości AIAT razy niż GGN, należy odstawić dronedaron. Należy wykonać odpowiednie badania i starannie monitorować stan kliniczny pacjenta do czasu powrotu wartości AIAT do wartości uznanych za prawidłowe.

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich objawów uszkodzenia wątroby (takich jak: utrzymujące się i wcześniej nie występujące bóle brzucha, jadłowstręt, nudności, wymioty, gorączka, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu lub świąd).

Postępowanie w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu

U osób zdrowych i pacjentów, którym podawano dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu (średni wzrost o 10 μmol/l). U większości pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny pojawia się we wczesnym okresie po rozpoczęciu leczenia i osiąga plateau po 7 dniach. Zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w osoczu przed leczeniem oraz po 7 dniach od rozpoczęcia stosowania dronedaronu. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, pomiar ten należy powtórzyć po kolejnych 7 dniach. Jeśli nie stwierdzono dalszego wzrostu stężenia kreatyniny w osoczu, uzyskany wynik należy przyjąć jako nową wartość wyjściową, mając na uwadze fakt, że dronedaron może wywoływać takie zmiany. Jeżeli jednak stężenie kreatyniny w osoczu w dalszym ciągu wzrasta, należy rozważyć dalsze badania i przerwanie leczenia.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi nie musi prowadzić do zaprzestania leczenia inhibitorami konwertazy lub antagonistami receptora angiotensyny II.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki większych wzrostów stężenia kreatyniny po rozpoczęciu stosowania dronedaronu. W niektórych przypadkach zgłaszano także wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi. W większości przypadków działania te wydają się być odwracalne po odstawieniu leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia elektrolitowe

Ponieważ u pacjentów z hipokaliemią leki przeciwarytmiczne mogą być nieskuteczne lub wykazywać działanie proarytmogenne, przed rozpoczęciem stosowania dronedaronu należy wyrównać ewentualne niedobory potasu i magnezu.

Wydłużenie QT

Działanie farmakologiczne dronedaronu może prowadzić do umiarkowanego wydłużenia odstępu QTc wg Bazetta (około 10 milisekund), związanego z wydłużeniem okresu repolaryzacji. Opisane zmiany są wynikiem działania terapeutycznego dronedaronu, a nie objawem toksyczności. Podczas leczenia zaleca się wykonywanie badań kontrolnych, w tym EKG (elektrokardiogram). Jeżeli odstęp QTc wg Bazetta wynosi ≥500 milisekund, należy przerwać stosowanie dronedaronu (patrz punkt 4.3). Dotychczasowe doświadczenie kliniczne wskazuje na niewielkie działanie proarytmogenne dronedaronu, który w badaniu ATHENA zmniejszał śmiertelność wywołaną zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 5.1).

Działanie proarytmogenne może jednak pojawić się w określonych sytuacjach, jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych sprzyjających zaburzeniom akcji serca i(lub) zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc. Pojawienie się duszności lub suchego kaszlu (bez odkrztuszania) może być związane z toksycznością płucną. Pacjentów z takimi objawami należy poddać wnikliwej ocenie klinicznej. W przypadku potwierdzenia toksyczności płucnej leczenie należy przerwać.

Interakcje (patrz punkt 4.5)

Digoksyna

Stosowanie dronedaronu u pacjentów przyjmujących digoksynę powoduje zwiększenie jej stężenia w osoczu, a w konsekwencji wywołuje objawy podmiotowe i przedmiotowe działania toksycznego digoksyny. Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG oraz zmniejszenie dawki digoksyny o połowę. Możliwe jest również synergistyczne działanie na czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe.

Należy zachować ostrożność stosując równocześnie β-adrenolityki lub antagonistów wapnia, które działają hamująco na węzeł zatokowy i przedsionkowo-komorowy. Podawanie tych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują antagonistów wapnia lub β-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę.

Leczenie przeciwzakrzepowe

Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie leki przeciwzakrzepowe zgodnie z klinicznymi wytycznymi odnośnie migotania przedsionków. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany ( ang. INR - International Normalized Ratio ), zgodnie z zaleceniami zawartymi w materiałach informacyjnych dotyczących stosowania tych produktów.

Nie zaleca się stosowania substancji silnie indukujących CYP3A4 , takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, czy dziurawiec zwyczajny.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów MAO , które mogą powodować zmniejszenie eliminacji czynnego metabolitu dronedaronu.

Należy zachować ostrożność podając statyny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn, monitorując pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznych toksycznego działania na mięśnie.

Należy ostrzec pacjentów o konieczności unikania napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu.

Pacjenci z nietolerancją galaktozy

Ze względu na zawartość laktozy lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dronedaron metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP 3A4 (patrz punkt 5.2). Z tego powodu substancje hamujące i indukujące CYP 3A4 wykazują potencjalne interakcje z dronedaronem. Ponieważ dronedaron wykazuje umiarkowane działanie hamujące CYP 3A4, niewielkie działanie hamujące CYP 2D6 i silne działanie hamujące aktywność glikoproteiny P, może on potencjalnie wywoływać interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P, CYP 3A4 i CYP 2D6. Wykazano także, że w warunkach in vitro dronedaron i/lub jego metabolity hamują białka transportowe z grupy organicznych transporterów anionów organicznych polipeptydów transportujących aniony i organicznych transporterów kationów.

Dronedaron nie hamuje w znaczącym stopniu CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 i CYP 2B6. Należy oczekiwać potencjalnych interakcji farmakodynamicznych z β-adrenolitykami, antagonistami wapnia i naparstnicą.

Produkty lecznicze wywołujące zaburzenia rytmu typu torsades de pointes

Stosowanie produktów leczniczych wywołujących zaburzenia rytmu typu torsades de pointes, takich jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki makrolidowe podawane doustnie (takie jak erytromycyna), terfenadyna oraz leki przeciwarytmiczne klasy I i III jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne ryzyko działania proarytmogennego (patrz punkt 4.3). Należy wykazać ostrożność także w przypadku jednoczesnego stosowania βadrenolityków lub digoksyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na MULTAQ

Leki silnie hamujące CYP 3A4

Ketokonazol podawany przez kilka dni w dawce dobowej 200 mg zwiększał 17-krotnie ilość dronedaronu we krwi. Z tego powodu jednoczesne stosowanie ketokonazolu i innych silnych inhibitorów CYP 3A4 (itrakonazol, worykonazol, posakonazol, rytonawir, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki umiarkowanie/słabo hamujące CYP 3A4:

Erytromycyna

Erytromycyna, doustny makrolid, może powodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, w związku z czym jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Wielokrotne dawki erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę przez 10 dni) prowadziły do zwiększenia narażenia na dronedaron w stanie równowagi dynamicznej 3,8 raza.

Antagoniści wapnia

Antagoniści wapnia, tj. diltiazem i werapamil, są substratami i(lub) inhibitorami CYP 3A4 o umiarkowanej sile działania. Dzięki hamowaniu akcji serca, werapamil i diltiazem wywoływać mogą również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem.

Powtarzane dawki diltiazemu (240 mg dwa razy na dobę), werapamilu (240 mg raz na dobę) i nifedypiny (20 mg dwa razy na dobę) zwiększały ilość dronedaronu we krwi odpowiednio 1,7-krotnie,

1,4-krotnie i 1,2-krotnie. Także dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększał ilość antagonistów wapnia we krwi (werapamilu 1,4-krotnie, a nisoldypiny 1,5-krotnie). W badaniach klinicznych 13% pacjentów otrzymywało równocześnie antagonistów wapnia i dronedaron. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka niedociśnienia, bradykardii i niewydolności serca.

Z uwagi na interakcje farmakokinetyczne i możliwe interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia hamujących aktywność węzła zatokowego i przedsionkowokomorowego (tj. werapamil i diltiazem) jednocześnie z dronedaronem. Podawanie wspomnianych produktów leczniczych należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy zwiększać jedynie po wykonaniu EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania podawania dronedaronu przyjmują już antagonistów wapnia, należy wykonać EKG i w razie potrzeby skorygować dawkę antagonisty wapnia (patrz punkt 4.4).

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej/słabej sile działania

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania, także mogą zwiększać stężenie dronedaronu we krwi.

Leki indukujące CYP 3A4

Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejszała o 80% stężenie dronedaronu we krwi bez większych zmian stężenia jego czynnego metabolitu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny i innych leków o silnym działaniu indukującym CYP 3A4, takich jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, czy dziurawiec zwyczajny, ponieważ zmniejszają one ilość dronedaronu we krwi.

Inhibitory monoaminooksydazy MAO

W badaniu in vitro MAO brała udział w metabolizmie czynnego metabolitu dronedaronu. Nie wiadomo, na ile istotna klinicznie jest ta obserwacja (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Wpływ MULTAQ na inne produkty lecznicze

Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 3A4

•   Statyny

Dronedaron może zwiększać steżenie we krwi statyn będących substratami CYP 3A4 i (lub) glikoproteiny P. Dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększa stężenie symwastatyny i pochodnej kwasowej symwastatyny odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie. Przewiduje się, że dronedaron potencjalnie może także zwiększać stężenie lowastatyny w tym samym stopniu, co pochodnej kwasowej symwastatyny. Stwierdzano słabą interakcję pomiędzy dronedaronem a atorwastatyną (która prowadziła do około 1,7 raza większego narażenia na atorwastatynę). W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na jakiekolwiek potencjalne zagrożenia bezpieczeństwa w przypadku podawania dronedaronu jednocześnie ze statynami metabolizowanymi przez CYP 3A4.

Stwierdzono słabą interakcję pomiędzy dronedaronem a statynami transportowanymi przez OATP, m.in. rosuwastatyną (co prowadziło do około 1,4 raza większego narażenia na rosuwastatynę). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania statyn, ponieważ duże ich dawki zwiększają ryzyko miopatii. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania oraz wyników badań kontrolnych objawów klinicznych toksycznego wpływu na mięśnie u pacjentów (patrz punkt 4.4).

•   Antagoniści wapnia

Interakcje dronedaronu i antagonistów wapnia opisano powyżej (patrz punkt 4.4).

•   Sirolimus, takrolimus

Dronedaron może zwiększać stężenia w osoczu leków takrolimus i sirolimus. W przypadku jednoczesnego stosowania z dronedaronem należy monitorować ich stężenia osoczowe i odpowiednio zmienić dawkę.

•   Doustne preparaty antykoncepcyjne

Nie stwierdzono zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu u zdrowych kobiet, którym podawano dronedaron (800 mg dwa razy na dobę) i doustne preparaty antykoncepcyjne.

Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 2D6: β-adrenolityki, leki przeciwdepresyjne

•   β-adrenolityki

Dronedaron może zwiększać stężenie we krwi β-adrenolityków metabolizowanych przez CYP 2D6.

Preparaty te wykazują również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem.

Dronedaron w dawce dobowej 800 mg zwiększał stężenie metoprololu 1,6-krotnie, a propranololu 1,3krotnie (czyli w znacznie mniejszym stopniu niż 6-krotne różnice obserwowane między osobami z wolnym i nasilonym tempem metabolizmu przy udziale CYP 2D6). W badaniach klinicznych bradykardia występowała częściej w przypadku skojarzonego podawania dronedaronu i βadrenolityków.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dronedaronu i β-adrenolityków ze względu na interakcje farmakokinetyczne i potencjalne interakcje farmakodynamiczne. Podawanie wspomnianych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują β-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować ich dawkę (patrz punkt 4.4).

•   Leki przeciwdepresyjne

Ponieważ dronedaron wykazuje słabe działanie hamujące ludzki CYP 2D6, prawdopodobnie wywiera on niewielki wpływ na leki przeciwdepresyjne metabolizowane przez CYP 2D6.

Interakcje z substratami glikoproteiny P

•   Digoksyna

Dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększał stężenie digoksyny 2,5-krotnie hamując transport za pośrednictwem glikoproteiny P. Glikozydy naparstnicy wykazują również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem. Możliwy jest synergistyczny wpływ na akcję serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie stężenia glikozydów naparstnicy i (lub) nasilenie zaburzeń żołądkowo-jelitowych, wskazujących na ich działanie toksyczne w przypadku jednoczesnego stosowania dronedaronu z pochodnymi naparstnicy.

Należy zmniejszyć o około 50% dawkę digoksyny, ściśle monitorować stężenie digoksyny w surowicy oraz wykonywać kliniczne badania kontrolne i EKG.

•   Dabigatran

Podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg raz na dobę i 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę, nastąpiło zwiększenie AUC0-24 i Cmax dabigatranu – odpowiednio o 100% i 70%. Brak jest danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania dronedaronu i dabigatranu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje z warfaryną i losartanem (substraty CYP 2C9)

•   Warfaryna i inni antagoniści witaminy K

Dronedaron (600 mg dwa razy na dobę) zwiększał 1,2-krotnie stężenie S-warfaryny bez wpływu na R- warfarynę i zwiększał jedynie 1,07-krotnie wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio , INR).

Obserwowano jednakże istotne klinicznie zwiększenie INR (≥ 5) u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe, występujące zazwyczaj w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania dronedaronu.

W związku z tym u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować INR zgodnie z zaleceniami zawartymi w materiałach informacyjnych dotyczących stosowania tych produktów.

 Losartan i inne leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs)

Nie stwierdzono interakcji dronedaronu i losartanu. Potencjalne interakcje dronedaronu i innych antagonistów receptora angiotensyny II są mało prawdopodobne.

Interakcje z teofiliną (substraty CYP 1A2)

Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę nie zwiększa stężenia teofiliny we krwi w stanie stacjonarnym.

Interakcja z metforminą (substratem OCT1 i OCT2)

Nie obserwowano interakcji pomiędzy dronedaronem a metforminą, substratem OCT1 i OCT2.

Interakcja z omeprazolem (substratem CYP 2C19)

Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę omeprazolu, substratu CYP 2C19.

Interakcja z klopidogrelem

Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę klopidogrelu i jego czynnego metabolitu.

Inne informacje

Pantoprazol (40 mg raz na dobę), produkt leczniczy zwiększający pH w żołądku, który nie oddziałuje na cytochrom P450, nie wykazywał znaczącego wpływu na farmakokinetykę dronedaronu.

Sok grejpfrutowy (inhibitor CYP 3A4)

Sok grejpfrutowy w ilości 300 ml przyjmowany trzy razy na dobę powodował 3-krotne zwiększenie stężenia dronedaronu we krwi. Z tego powodu należy pouczyć pacjentów o unikaniu napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu (patrz punkt 4.4).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących możliwości eliminacji dronedaronu i (lub) jego czynnych metabolitów metodą dializoterapii (hemodializa, dializa otrzewnowa lub hemofiltracja).

Brak jest swoistego antidotum. Leczenie przedawkowania powinno być podtrzymujące i objawowe.