Kogenate Bayer proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań | 2 000 j.m. | 1 fiol. | BioSet

2.1. Opis ogólny

Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa). Ludzki czynnik krzepnięcia VIII jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA (rDNA) w komórkach nerki młodych chomików, zawierających gen ludzkiego czynnika VIII.

2.2. Skład jakościowy i ilościowy

Jeden ml produktu KOGENATE Bayer 2000 j.m zawiera około 400 j.m. (2000 ml/5,0 ml) ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (INN: oktokog alfa) po rozpuszczeniu.

Aktywność (w j.m.) została określona przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia, wobec wzorca Mega FDA, który został skalibrowany w jednostkach międzynarodowych (j.m.) w oparciu o wzorzec WHO.

Aktywność swoista produktu KOGENATE Bayer wynosi około 4000 j.m./mg białka.

Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Stwierdzone reakcje alergiczne na białko mysie lub białko chomika.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas stosowania produktów zawierających rekombinowany czynnik VIII obserwowano reakcje nadwrażliwości lub alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, palenie i pieczenie w miejscu infuzji, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, ospałość, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą się rozwinąć w ciężką anafilaksję (w tym wstrząs). O ile skórne reakcje alergiczne mogą występować powszechnie to uważa się, że ich rozwój w kierunku ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu) występuje rzadko.

U pacjentów z hemofilią typu A mogą wytworzyć się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi VIII. Stan ten może objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich sytuacjach zaleca się kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów).

Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często: (> =1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1 000 do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

PUPs = ang. previously untreated patients = wcześniej nieleczeni pacjenci

PTPs = ang. previously treated patients = wcześniej leczeni pacjenci

MTPs = ang. minimally treated patients = minimalnie leczeni pacjenci

*patrz punkt powyżej

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitora

Zgłaszano wytwarzanie przeciwciał u wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów (PUPs /PTPs)-patrz punkt 4.4.

W badaniach klinicznych stosowano KOGENATE Bayer do leczenia przypadków krwawienia u 37 wcześniej nieleczonych pacjentów (PUPs) i 23 leczonych minimalnie pacjentów pediatrycznych (MTPs, zdefiniowanych jako poddawanych ekspozycji przez 4 lub mniej dni) z pozostałą aktywnością FVIII:C < 2 j.m./dl. U pięciu z 37 (14%) PUPs i 4 z 23 (17%) MTPs leczonych KOGENATE Bayer doszło do powstania inhibitorów w ciągu 20 dni ekspozycji. Łącznie 9 z 60 (15%) pacjentów

wytworzyło inhibitory. Jeden pacjent był niedostępny do dalszej obserwacji, a u jednego pacjenta wytworzył się inhibitor o niskim mianie podczas obserwacji po badaniu. W jednym badaniu obserwacyjnym częstość tworzenia przeciwciał u wcześniej nieleczonych pacjentów z ciężką hemofilią A wynosiła 64/183 (37,7%) podczas stosowania KOGENATE Bayer (okres obserwacji do 75 dni ekspozycji).

W badaniach klinicznych u 73 wcześniej leczonych pacjentów (PTP, zdefiniowanych jako poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni), obserwowanych przez cztery lata, nie wykryto nowopowstałych inhibitorów.

W obszernych obserwacyjnych badaniach porejestrowych z KOGENATE Bayer, obejmujących ponad 1000 pacjentów dokonano następujących obserwacji: u mniej niż 0,2% PTP doszło do ponownego powstania inhibitorów.

Dzieci i młodzież

Oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak we wszystkich grupach pacjentów, z wyjątkiem wytwarzania inhibitorów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podawanie leku powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Dawkowanie

Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII

wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego osocza ludzkiego.

Leczenie na żądanie

Wyliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na obserwacji empirycznej, z której wynika, że podanie 1 jednostki międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5 do 2,5% jego prawidłowej aktywności. Potrzebną dawkę czynnika VIII ustala się za pomocą następującego wzoru:

I. Wymagana dawka (j.m.) = masa ciała (kg) * pożądany przyrost czynnika VIII (% wartości

prawidłowej) * 0,5

II. Spodziewany przyrost czynnika VIII (% wartości prawidłowej) = 2 * ilość podanych j.m.

masa ciała (kg)

Dawka, częstość podawania i czas trwania leczenia substytucyjnego muszą być dostosowane indywidualnie do potrzeb pacjenta (masy ciała, stopnia nasilenia zaburzeń hemostazy, miejsca i natężenia krwawienia, obecności inhibitora oraz pożądanego poziomu czynnika VIII).

Poniższa tabela przedstawia zalecenia dla poszczególnych minimalnych poziomów czynnika VIII we krwi. W wymienionych rodzajach krwawień aktywność czynnika VIII nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu (w % wartości prawidłowej) w odpowiednim okresie:

Dawka i częstość podawania powinny każdorazowo zostać dostosowane do klinicznej skuteczności w indywidualnym przypadku. W pewnych okolicznościach wymagana dawka może być większa niż wyliczona, szczególnie w przypadku dawki początkowej.

W trakcie leczenia zalecane jest właściwe oznaczanie poziomów czynnika VIII, w celu określenia dawki i częstości powtarzania infuzji. W szczególności w czasie większych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez badania koagulologiczne (osoczowa aktywność czynnika VIII). Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być różna u poszczególnych pacjentów, wykazując różne okresy półtrwania i poziomy odzysku.

Infuzja ciągła

Celem wyliczenia początkowej dawki infuzyjnej można oznaczyć klirens, tworząc przed zabiegiem krzywą rozpadu lub rozpoczynając od średniej wartości populacyjnej (3,0-3,5 ml/kg/h), a następnie odpowiednio ją dostosowując.

Szybkość infuzji (w j.m./kg/h) = klirens (w ml/h/kg) * wymagany poziom czynnika VIII (w j.m./ml)

Wykazano stabilność dla potrzeb infuzji ciągłej, stabilność kliniczną oraz in vitro, stosując pompy ambulatoryjne ze zbiornikiem rezerwy z PCW. KOGENATE Bayer zawiera niewielką ilość polisorbatu 80 jako substancji pomocniczej, o którym wiadomo, że zwiększa ekstrakcje di-(2-etyloheksylo) ftalanu (DEHP) z materiałów z polichlorku winylu. Należy to uwzględnić w przypadku podawania infuzji ciągłych.

Profilaktyka

W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawienia u pacjentów z ciężką postacią hemofilii zazwyczaj stosowane dawki produktu KOGENATE Bayer to 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach 2 do 3 dni.

W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być skrócenie odstępów między dawkami lub zastosowanie większych dawek.

Dzieci i młodzież

Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego KOGENATE Bayer u dzieci w każdym wieku. Dane uzyskano z badań klinicznych z udziałem 61 dzieci poniżej 6. roku życia i badań nieinterwencyjnych z udziałem dzieci w każdym wieku.

Pacjenci z inhibitorami

Pacjenci powinni być badani pod kątem rozwoju inhibitorów czynnika VIII. Test na obecność inhibitorów czynnika VIII należy przeprowadzić, gdy nie został osiągnięty przewidywany poziom aktywności osoczowej czynnika VIII lub nie uzyskano kontroli krwawienia przy pomocy właściwej dawki. Jeśli stężenie inhibitora nie przekracza 10 jednostek Bethesda (j.B.) na ml, podanie dodatkowej ilości rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII może zneutralizować inhibitor i zapewnić ciągłe klinicznie efektywne leczenie preparatem KOGENATE Bayer. Jednakże, w przypadku obecności inhibitora wymagane dawki są zmienne i muszą zostać dostosowane do odpowiedzi klinicznej i monitorowanej aktywności czynnika VIII w osoczu. W grupie pacjentów z mianami inhibitorów przekraczającymi 10 j.B. lub wysoką odpowiedzią w wywiadzie na bodziec antygenowy, należy rozważyć zastosowanie aktywowanego koncentratu zespołu protrombiny lub preparatów rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (rFVIIa). Powyższe procedury lecznicze powinny być prowadzone pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z hemofilią.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt KOGENATE Bayer należy podawać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna być dostosowana do stopnia komfortu pacjenta (maksymalna szybkość wlewu: 2 ml/min).

Infuzja ciągła

Produkt KOGENATE Bayer może być podawany w infuzji ciągłej. Dawka infuzyjna powinna zostać wyliczona na podstawie klirensu i wymaganego poziomu czynnika VIII.

Przykład: u pacjenta ważącego 75 kg z klirensem 3 ml/h/kg początkowa szybkość infuzji powinna wynieść 3 j.m./h/kg, aby osiągnąć poziom 100% czynnika VIII. W celu wyliczenia w ml/godzinę, należy pomnożyć dawkę infuzyjną w j.m./h/kg przez kg masy ciała/stężenie roztworu (j.m./ml).

Przykład wyliczenia szybkości infuzji ciągłej po początkowym wstrzyknięciu w bolusie

Wyższe szybkości wlewów mogą być wymagane w warunkach przyspieszonego klirensu podczas

silnego krwawienia lub rozległego uszkodzenia tkanek w czasie interwencji chirurgicznych.

Po początkowych 24 godzinach infuzji ciągłej klirens należy ponownie wyliczać codziennie przy

użyciu równania dla stanu równowagi dynamicznej ze zmierzonym poziomem czynnika VIII i

szybkością infuzji za pomocą następującego równania:

klirens = szybkość infuzji /aktualny poziom FVIII.

Podczas infuzji ciągłej worki infuzyjne należy zmieniać co 24 godziny.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i ulotka.

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu KOGENATE Bayer mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Produkt zawiera śladowe ilości białek mysich i chomiczych oraz białek ludzkich innych niż czynnik VIII (patrz punkt 5.1).

Należy poradzić pacjentom, że w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem.

Należy poinformować pacjentów o wczesnych oznakach reakcji nadwrażliwości, obejmujących wysypkę, nudności, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, obniżenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory

Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest wytwarzanie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitory, oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu, stanowią zazwyczaj immunoglobuliny klasy G (IgG) skierowane przeciwko prokoagulacyjnej aktywności czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów koreluje z czasem ekspozycji na czynnik VIII, a także m.in. czynników genetycznych, będąc najwyższym w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. Rzadziej do wytworzenia inhibitorów dochodzi w ciągu pierwszych 100 dni ekspozycji.

Zaobserwowano przypadki ponownego pojawienia się inhibitora (niskie miano) po zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny preparat u pacjentów poddawanych wcześniej ekspozycji przez więcej niż 100 dni, a u których w przeszłości dochodziło do rozwoju inhibitora. W związku z tym zaleca się dokładne monitorowanie wszystkich pacjentów na obecność inhibitora po zmianie jednego preparatu na inny..

Generalnie wszyscy pacjenci leczeni przy pomocy rekombinowanego VIII czynnika krzepnięcia powinni być starannie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne oraz badania laboratoryjne. Jeśli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub jeśli przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy mających doświadczenie w zakresie leczenia hemofilii i występowania inhibitorów czynnika VIII.

Infuzja ciągła

W badaniach klinicznych dotyczących infuzji ciągłych podczas operacji stosowano heparynę w celu przeciwdziałania zakrzepowemu zapaleniu żył w miejscu infuzji, tak jak w przypadku innych długotrwałych infuzji dożylnych.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy, że uznaje się go za praktycznie „wolny od sodu".

Incydenty sercowo-naczyniowe

Pacjenci z hemofilią z sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka lub chorobami mogą być tak samo zagrożeni wystąpieniem incydentów sercowo-naczyniowych jak pacjenci bez hemofilii, gdy krzepnięcie było unormalizowane poprzez leczenie czynnikiem VIII.

U pacjentów, u których występują sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka, po podaniu produktu zwiększającego aktywności czynnika VIII może wystąpić przynajmniej takie samo ryzyko zamknięcia światła naczynia lub zawału mięśnia sercowego jak u pacjentów bez hemofilii. Dlatego takich pacjentów należy zdiagnozować i monitorować pod kątem ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Dokumentacja

Zdecydowanie zaleca się, aby w każdym przypadku podawania produktu KOGENATE Bayer pacjentowi odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego, aby móc powiązać pacjenta z daną serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącą dorosłych i dzieci.

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu KOGENATE Bayer mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Produkt zawiera śladowe ilości białek mysich i chomiczych oraz białek ludzkich innych niż czynnik VIII (patrz punkt 5.1).

Należy poradzić pacjentom, że w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem.

Należy poinformować pacjentów o wczesnych oznakach reakcji nadwrażliwości, obejmujących wysypkę, nudności, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, obniżenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory

Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest wytwarzanie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitory, oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu, stanowią zazwyczaj immunoglobuliny klasy G (IgG) skierowane przeciwko prokoagulacyjnej aktywności czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów koreluje z czasem ekspozycji na czynnik VIII, a także m.in. czynników genetycznych, będąc najwyższym w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. Rzadziej do wytworzenia inhibitorów dochodzi w ciągu pierwszych 100 dni ekspozycji.

Zaobserwowano przypadki ponownego pojawienia się inhibitora (niskie miano) po zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny preparat u pacjentów poddawanych wcześniej ekspozycji przez więcej niż 100 dni, a u których w przeszłości dochodziło do rozwoju inhibitora. W związku z tym zaleca się dokładne monitorowanie wszystkich pacjentów na obecność inhibitora po zmianie jednego preparatu na inny..

Generalnie wszyscy pacjenci leczeni przy pomocy rekombinowanego VIII czynnika krzepnięcia powinni być starannie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne oraz badania laboratoryjne. Jeśli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub jeśli przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy mających doświadczenie w zakresie leczenia hemofilii i występowania inhibitorów czynnika VIII.

Infuzja ciągła

W badaniach klinicznych dotyczących infuzji ciągłych podczas operacji stosowano heparynę w celu przeciwdziałania zakrzepowemu zapaleniu żył w miejscu infuzji, tak jak w przypadku innych długotrwałych infuzji dożylnych.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy, że uznaje się go za praktycznie „wolny od sodu".

Incydenty sercowo-naczyniowe

Pacjenci z hemofilią z sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka lub chorobami mogą być tak samo zagrożeni wystąpieniem incydentów sercowo-naczyniowych jak pacjenci bez hemofilii, gdy krzepnięcie było unormalizowane poprzez leczenie czynnikiem VIII.

U pacjentów, u których występują sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka, po podaniu produktu zwiększającego aktywności czynnika VIII może wystąpić przynajmniej takie samo ryzyko zamknięcia światła naczynia lub zawału mięśnia sercowego jak u pacjentów bez hemofilii. Dlatego takich pacjentów należy zdiagnozować i monitorować pod kątem ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Dokumentacja

Zdecydowanie zaleca się, aby w każdym przypadku podawania produktu KOGENATE Bayer pacjentowi odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego, aby móc powiązać pacjenta z daną serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącą dorosłych i dzieci.