Wpływ równocześnie podawanych leków na atorwastatyne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białek transportowych, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i wyższego prawdopodobieństwa wystąpienia miopatii. Ryzyko to może również wzrastać przy równoczesnym stosowaniu atorwastatyny i innych leków, które mogą wywołać miopatię, takich jak fibraty i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym ritonawir, lopinawir, atazanawir, indinawir, darunawir, itd.). W przypadkach, gdzie równoczesne podawanie tych leków z atorwastatyną jest nieuniknione należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej i początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz Tabela 1). Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami. Nie przeprowadzono badań na interakcjami atorwastatyny z amiodaronem i werapamilem. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, w związku z czym ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzić do zwiększenia całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. Z tego względu, przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Odpowiednia obserwacja kliniczna jest zalecana po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach, nie jest, jednak znana. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania, pacjenci powinni być poddani dokładnej kontroli pod kątem skuteczności leczenia. Inhibitory białek transporterów Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) może zwiększyć całkowity wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Nie wiadomo jaki wpływ ma zahamowanie transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i prowadzenie obserwacji klinicznej pacjenta pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być czasem związane z wystąpieniem problemów dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może być większe podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia celu leczenia i zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z poważnymi uszkodzeniami mięśni, w tym rabdomiolizą. W związku z tym, jednoczesne stosowanie ezetymibu i atorwastatyny może powodować wzrost takiego ryzyka. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowany był tylko jeden lek. Kwas fusydowy Nie przeprowadzono badan interakcji między atorwastatyną a kwasem fusydowym. Jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano poważne przypadki uszkodzenia mięśni, w tym rabdomiolizy (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) podczas ich jednoczesnego stosowania. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane leki Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie wzrosło. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów przewlekle leczonych warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę spowodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego (o ok. 1,7 sekundy) podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki klinicznie znamiennych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi. Nie mniej jednak, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub jej odstawienia. Atorwastatyna nie wywoływała krwawienia lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych. Dzieci Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania innych leków na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu i dawka Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC* Zalecenia kliniczne ** Tipranawir 500 mg BID/ Ritonawir 200 mg BID, 8 dni (dzień 14 - 21) 40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 20 ^ 9,4-krotnie Jeśli jednoczesne podawanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zalecana jest kliniczna obserwacja pacjentów. Cyklosporyna 5.2 mg/kg/dobe, dawka stabilna 10 mg OD przez 28 dni ^ 8,7-krotnie Lopinawir 400 mg BID/ Ritonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni ^ 5,9-krotnie Jeśli jednoczesne podawanie z atorwastatyną jest konieczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy stosowaniu dawek atorwastatyny powyżej 20 mg, zalecana jest obserwacja kliniczna pacjentów. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni ^ 4,4-krotnie Sakwinawir 400 mg BID/ Ritonawir (300 mg BID od dnia 5-7, zwiększenie do 400 mg BID w dniu 8), dni 518, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni ^ 3,9-krotnie Jeśli jednoczesne podawanie z atorwastatyną jest konieczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy stosowaniu dawek atorwastatyny powyżej 40 mg, zalecana jest obserwacja kliniczna pacjentów. Darunawir 300 mg BID/ Ritonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni ^ 3,3-krotnie Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ^ 3,3-krotnie Fosamprenawir 700 mg BID/ Ritonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ^ 2,5-krotnie Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ^ 2,3-krotnie Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni ^ 1,7-krotnie*** Brak szczególnych zaleceń. Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu i dawka Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC* Zalecenia kliniczne ** Sok grejpfrutowy, 240 ml OD **** 40 mg, SD ^ 37% Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny nie jest wskazane. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ^ 51% Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie wielkości dawki diltiazemu, zalecana jest odpowiednia obserwacja kliniczna pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg, SD ^ 33%*** Zalecane jest stosowanie mniejszej dawki maksymalnej i kliniczna obserwacja pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, SD ^ 18% Brak szczególnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ˇ mniej niż 1%*** Brak szczególnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca zawierająca wodorotlenki magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ˇ 35%*** Brak szczególnych zaleceń. Efavirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ˇ 41% Brak szczególnych zaleceń. Rifampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana jednocześnie) 40 mg SD ^ 30% Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zalecane jest jednoczesne podawanie atorwastatyny i rifampicyny, pod obserwacją kliniczną. Rifampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki rozdzielone) 40 mg SD ˇ 80% Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40mg SD ^ 35% Mniejsza dawka początkowa i zaleca się kliniczną obserwację pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40mg SD ^ 3% Mniejsza dawka początkowa i zaleca się kliniczną obserwację pacjentów. * Dane przedstawione w postaci x-krotności zmiany reprezentują prosty stosunek pomiędzy leczeniem skojarzonym i atorwastatyną w monoterapii (tj. 1-krotność = brak zmian). Dane wyrażone w postaci % zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany). ** Patrz punkty 4.4 i 4.5 ? znamienność kliniczna. *** Całkowite równoważne działanie atorwastatyny **** Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie jednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny 2,5-krotnie i AUC substancji czynnej (atorwastatyny i jej metabolitów). Zwiększenie oznaczone symbolem ?^?, zmniejszenie- symbolem ?ˇ? OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych leków stosowanych jednocześnie Atorwastatyna i schemat leczenia Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Produkt leczniczy /Dawka (mg) Zmiana w AUC* Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0.25 mg OD, 20 dni ^ 15% Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni pozostawać pod odpowiednią obserwacją. 40 mg OD przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 ?g ^ 28% ^ 19% Brak szczególnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni ** Fenazon, 600 mg SD ^ 3% Brak szczególnych zaleceń. * Dane wyrażone w postaci % zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany) ** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. Zwiększenie oznaczone jest symbolem ?^?, zmniejszenie -symbolem ?ˇ? OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka