IVISTATYNA

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Substancje pomocnicze Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Ivistatyna jest przeciwwskazana u pacjentów: - z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego, - z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) - w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

W bazie kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 Lipitor vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych dla Ivistatyny. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: częste (?1/100, < 1/10); niezbyt częste (?1/1000, < 1/100); rzadkie (?1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadkie (?1/10 000); częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi są objawy ze strony układu pokarmowego i obejmują one: zaparcia, wzdęcia, dyspepsję, bóle brzucha; objawy te zwykle ustępują w trakcie terapii. Z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych przypisywanych atorwastatynie zostało wyłączonych mniej niż 2% pacjentów. Częstość Układy narządów częste (?1/100 do < 1/10) niezbyt częste (?1/1000 do < 1/100) rzadkie (?1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadkie (?1/10 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze nasopharyngitis Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego reakcje alergiczne anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, hipoglikemia, przyrost masy ciała, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne koszmary senne , bezsenność Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, parestezje, niedoczulica , amnezja neuropatia obwodowa, niepamięć Zaburzenia oka nieostre widzenie zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne utrata słuchu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądkowojelitowe zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka. wymioty, bóle nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby cholestaza niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej pokrzywka, wysypka, świąd łysienie wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy), dermatoza pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona i martwica toksycznorozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki łącznej i kości bóle mięśni, bóle stawów, bole kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców ból szyi, zmęczenie mięśni miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, schorzenia ścięgien, czasem złożone na skutek zerwania ścięgna Zaburzenia układu rozrodczego i piersi ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki naczynioworuchowe obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi obecność białych krwinek w moczu Badania diagnostyczne Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie łagodnie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w innych badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Dzieci Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6 ? 9 lat, a 228 pacjentów w wieku 10 -17 lat. Zaburzenia układu nerwowego Częste: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Częste: ból brzucha Badania diagnostyczne Częste: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Na podstawie dostępnych danych, należy się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. Działanie charakterystyczne dla tej klasy produktów: - zaburzenia seksualne - depresja - wyjątkowo przypadki śródmiąższowej choroby płuc głównie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4) - cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia od ? 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, wzrost poziomu triglicerydów, nadciśnienie).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ivistatyna, pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia Ivistatyną. 1 Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL-C przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg leku Ivistatyna raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka leku Ivistatyna wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością wątroby Ivistatyna powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Ivistatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej. Stosowanie u dzieci Hypercholesterolaemia: Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia. Dla pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada 0,5 mg/kg, są ograniczone. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Stosowanie atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie jest wskazane. Stosowanie innych postaci/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Lek Ivistatyna przeznaczony jest do podawania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonywać badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorvastatiyny (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania leku Ivistatyna pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Profilaktyka udaru mózgu przez znaczne obniżenie stężenia cholesterolu (SPARCL) W analizie post- hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej (ang. coronary heart disease CHD) z niedawno przebytym udarem mózgu lub wystąpiło przemijające niedokrwienie mózgu (TIA) odnotowano większą częstość występowania udaru krwotocznego u pacjentów u których dawką początkową było 80 mg atorwastatyny, w porównaniu do placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie przed rozpoczęciem badań. U pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym przed rozpoczęciem badań, bilans ryzyka do korzyści przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest znany, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego, należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność CK w następujących przypadkach: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym - wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów - choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu - u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak działania niepożądane (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów, w tym subpopulacje genetyczne (patrz punkt 5.2) W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia - Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. - Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić. - Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ? 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. - Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. - Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Cukrzyca Wyniki niektórych badań wskazują, że statyny należą do grupy produktów zwiększających poziom glukozy we krwi oraz u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hiperglikemii, u pacjentów wymagających odpowiedniej terapii cukrzycy. Jednakże powyższe ryzyko jest niwelowane przez redukcję ryzyka naczyniowego przez statyny. Dlatego też, nie należy przerywać terapii statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m2, wzrost poziomu triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie jak i biochemicznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory enzymu CYP3A4 lub białka transportowe (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdina, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV włączając ritonawir, lopinawir, atazanawir, indinawir, darunawir, itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozilu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny i ezetymibu. O ile to możliwe, należy zamiast tych leków stosować alternatywne terapie niewywołujące interakcji z tymi produktami leczniczymi. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia. Niższa dawka początkowa atorwastatyny jest zalecana u pacjentów otrzymujących inne leki, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny. W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie powyższych leków z atorwastatyną jest konieczne należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka i korzyści wynikających z równoczesnego leczenia. U pacjentów otrzymujących inne leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane. W związku z tym należy rozważyć czasowe odstawienie atorwastatyny w trakcie leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc W rzadkich przypadkach, głównie podczas długotrwałego leczenia, opisywano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn (patrz punkt 4.8). Objawami towarzyszącymi mogą być duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta występuje śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statyną. Stosowanie u dzieci Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonywać badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorvastatiyny (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania leku Ivistatyna pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Profilaktyka udaru mózgu przez znaczne obniżenie stężenia cholesterolu (SPARCL) W analizie post- hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej (ang. coronary heart disease CHD) z niedawno przebytym udarem mózgu lub wystąpiło przemijające niedokrwienie mózgu (TIA) odnotowano większą częstość występowania udaru krwotocznego u pacjentów u których dawką początkową było 80 mg atorwastatyny, w porównaniu do placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie przed rozpoczęciem badań. U pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym przed rozpoczęciem badań, bilans ryzyka do korzyści przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest znany, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego, należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność CK w następujących przypadkach: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym - wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów - choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu - u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak działania niepożądane (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów, w tym subpopulacje genetyczne (patrz punkt 5.2) W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia - Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. - Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić. - Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ? 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. - Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. - Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Cukrzyca Wyniki niektórych badań wskazują, że statyny należą do grupy produktów zwiększających poziom glukozy we krwi oraz u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hiperglikemii, u pacjentów wymagających odpowiedniej terapii cukrzycy. Jednakże powyższe ryzyko jest niwelowane przez redukcję ryzyka naczyniowego przez statyny. Dlatego też, nie należy przerywać terapii statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m2, wzrost poziomu triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie jak i biochemicznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory enzymu CYP3A4 lub białka transportowe (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdina, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV włączając ritonawir, lopinawir, atazanawir, indinawir, darunawir, itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozilu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny i ezetymibu. O ile to możliwe, należy zamiast tych leków stosować alternatywne terapie niewywołujące interakcji z tymi produktami leczniczymi. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia. Niższa dawka początkowa atorwastatyny jest zalecana u pacjentów otrzymujących inne leki, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny. W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie powyższych leków z atorwastatyną jest konieczne należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka i korzyści wynikających z równoczesnego leczenia. U pacjentów otrzymujących inne leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane. W związku z tym należy rozważyć czasowe odstawienie atorwastatyny w trakcie leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc W rzadkich przypadkach, głównie podczas długotrwałego leczenia, opisywano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn (patrz punkt 4.8). Objawami towarzyszącymi mogą być duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta występuje śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statyną. Stosowanie u dzieci Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

Wpływ równocześnie podawanych leków na atorwastatyne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białek transportowych, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i wyższego prawdopodobieństwa wystąpienia miopatii. Ryzyko to może również wzrastać przy równoczesnym stosowaniu atorwastatyny i innych leków, które mogą wywołać miopatię, takich jak fibraty i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym ritonawir, lopinawir, atazanawir, indinawir, darunawir, itd.). W przypadkach, gdzie równoczesne podawanie tych leków z atorwastatyną jest nieuniknione należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej i początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz Tabela 1). Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami. Nie przeprowadzono badań na interakcjami atorwastatyny z amiodaronem i werapamilem. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, w związku z czym ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzić do zwiększenia całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. Z tego względu, przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Odpowiednia obserwacja kliniczna jest zalecana po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach, nie jest, jednak znana. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania, pacjenci powinni być poddani dokładnej kontroli pod kątem skuteczności leczenia. Inhibitory białek transporterów Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) może zwiększyć całkowity wpływ atorwastatyny na organizm (patrz Tabela 1). Nie wiadomo jaki wpływ ma zahamowanie transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i prowadzenie obserwacji klinicznej pacjenta pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być czasem związane z wystąpieniem problemów dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może być większe podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia celu leczenia i zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z poważnymi uszkodzeniami mięśni, w tym rabdomiolizą. W związku z tym, jednoczesne stosowanie ezetymibu i atorwastatyny może powodować wzrost takiego ryzyka. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowany był tylko jeden lek. Kwas fusydowy Nie przeprowadzono badan interakcji między atorwastatyną a kwasem fusydowym. Jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano poważne przypadki uszkodzenia mięśni, w tym rabdomiolizy (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) podczas ich jednoczesnego stosowania. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane leki Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie wzrosło. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów przewlekle leczonych warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę spowodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego (o ok. 1,7 sekundy) podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki klinicznie znamiennych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi. Nie mniej jednak, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub jej odstawienia. Atorwastatyna nie wywoływała krwawienia lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych. Dzieci Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania innych leków na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu i dawka Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC* Zalecenia kliniczne ** Tipranawir 500 mg BID/ Ritonawir 200 mg BID, 8 dni (dzień 14 - 21) 40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 20 ^ 9,4-krotnie Jeśli jednoczesne podawanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zalecana jest kliniczna obserwacja pacjentów. Cyklosporyna 5.2 mg/kg/dobe, dawka stabilna 10 mg OD przez 28 dni ^ 8,7-krotnie Lopinawir 400 mg BID/ Ritonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni ^ 5,9-krotnie Jeśli jednoczesne podawanie z atorwastatyną jest konieczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy stosowaniu dawek atorwastatyny powyżej 20 mg, zalecana jest obserwacja kliniczna pacjentów. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni ^ 4,4-krotnie Sakwinawir 400 mg BID/ Ritonawir (300 mg BID od dnia 5-7, zwiększenie do 400 mg BID w dniu 8), dni 518, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni ^ 3,9-krotnie Jeśli jednoczesne podawanie z atorwastatyną jest konieczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Przy stosowaniu dawek atorwastatyny powyżej 40 mg, zalecana jest obserwacja kliniczna pacjentów. Darunawir 300 mg BID/ Ritonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni ^ 3,3-krotnie Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ^ 3,3-krotnie Fosamprenawir 700 mg BID/ Ritonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ^ 2,5-krotnie Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ^ 2,3-krotnie Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni ^ 1,7-krotnie*** Brak szczególnych zaleceń. Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu i dawka Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC* Zalecenia kliniczne ** Sok grejpfrutowy, 240 ml OD **** 40 mg, SD ^ 37% Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny nie jest wskazane. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ^ 51% Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie wielkości dawki diltiazemu, zalecana jest odpowiednia obserwacja kliniczna pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg, SD ^ 33%*** Zalecane jest stosowanie mniejszej dawki maksymalnej i kliniczna obserwacja pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, SD ^ 18% Brak szczególnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ˇ mniej niż 1%*** Brak szczególnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca zawierająca wodorotlenki magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ˇ 35%*** Brak szczególnych zaleceń. Efavirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ˇ 41% Brak szczególnych zaleceń. Rifampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana jednocześnie) 40 mg SD ^ 30% Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zalecane jest jednoczesne podawanie atorwastatyny i rifampicyny, pod obserwacją kliniczną. Rifampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki rozdzielone) 40 mg SD ˇ 80% Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40mg SD ^ 35% Mniejsza dawka początkowa i zaleca się kliniczną obserwację pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40mg SD ^ 3% Mniejsza dawka początkowa i zaleca się kliniczną obserwację pacjentów. * Dane przedstawione w postaci x-krotności zmiany reprezentują prosty stosunek pomiędzy leczeniem skojarzonym i atorwastatyną w monoterapii (tj. 1-krotność = brak zmian). Dane wyrażone w postaci % zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany). ** Patrz punkty 4.4 i 4.5 ? znamienność kliniczna. *** Całkowite równoważne działanie atorwastatyny **** Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie jednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny 2,5-krotnie i AUC substancji czynnej (atorwastatyny i jej metabolitów). Zwiększenie oznaczone symbolem ?^?, zmniejszenie- symbolem ?ˇ? OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych leków stosowanych jednocześnie Atorwastatyna i schemat leczenia Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Produkt leczniczy /Dawka (mg) Zmiana w AUC* Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0.25 mg OD, 20 dni ^ 15% Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni pozostawać pod odpowiednią obserwacją. 40 mg OD przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 ?g ^ 28% ^ 19% Brak szczególnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni ** Fenazon, 600 mg SD ^ 3% Brak szczególnych zaleceń. * Dane wyrażone w postaci % zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany) ** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. Zwiększenie oznaczone jest symbolem ?^?, zmniejszenie -symbolem ?ˇ? OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka

Ivistatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania leku Ivistatyna. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.