IMATINIB SANDOZ

Imatinib Sandoz , 100 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu ( Imatinibum ) w postaci imatynibu mezylanu.

Imatinib Sandoz , 400 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynimu ( Imatinibum ) w postaci imatynibu mezylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na kt órąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg współistniejących zaburzeń, kt óre utrudniają ustalenie związku przyczynowego z działaniami niepożądanymi, ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postęp i jednoczesne przyjmowanie licznych produktów leczniczych.

W badaniach klinicznych u pacjentów z CML przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem i 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.

Poza dwoma wyjątkami, działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.

U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST , co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria ) (3 pacjentów), krwawienia w obrębie guza (3 pacjentów) lub krwawienia obu rodzajów (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz CHPL : punkt

4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być poważne i czasami zakończone zgonem. Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem były w obu wskazaniach lekkie nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, ból mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki, opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęk kończyn dolnych. Jednak rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu leków moczopędnych, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu .

Gdy imatynib był stosowany razem z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph + ALL, obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci zwiększenia aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną wielkość bazy danych 0 bezpieczeństwie, działania niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph + ALL. Ilość danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci z Ph + ALL jest bardzo ograniczona, ale nie odnotowano żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Różnorodne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i szybkie zwiększenie masy ciała z obrzękami powierzchniowymi lub bez nich można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów". Działania te można najczęściej opanować wstrzymując czasowo stosowanie imatynibu , podając leki moczopędne i stosując inne odpowiednie metody podtrzymujące. Jednak niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne lub zagrażające życiu, a opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym , ze złożoną historią kliniczną (wysięk opłucnowy, zastoinowa niewydolność serca i niewydolność nerek). W badaniach klinicznych u dzieci 1 młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane

Niżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane częściej niż jeden raz, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (> 1/10), często

(> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane przedstawiono, zaczynając od najczęstszych.

Działania niepożądane i ich częstość przedstawione w tabeli 1.

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

NL/ H /3318/001-002/IB/006

* Ten rodzaj działań niepożądanych zgłaszano głównie w okresie po wprowadzeniu imatynibu do obrotu. Obejmuję one doniesienia spontaniczne, a także poważne działania niepożądane z trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te notowano

w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na imatynib nie zawsze jest możliwe.

1 Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST .

2 Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST .

3 W analizie pacjentolat działania niepożądane dotyczące serca, w tym zastoinową niewydolność serca, częściej obserwowano u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z przewlekłą CML .

4 Zaczerwienienie skóry (głównie twarzy) występowało najczęściej u pacjentów z GIST , a krwawienie (krwiak, krwotok) u pacjentów z GIST i pacjentów z CML po transformacji ( CMLAP i CML -BC).

5 Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST i u pacjentów z CML po transformacji ( CML -AP i CML -BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.

6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST .

8 Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.

9 Bóle mięśniowo-szkieletowe i podobne działania występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST .

10 Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną chorobą, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.

11 Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR- ABL . Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz CHPL : punkt 4.4).

12 Bóle mięśniowo-szkieletowe w trakcie leczenia imatynibem lub po jego zakończeniu obserwowano w okresie po wprowadzeniu imatynibu do obrotu.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych

Hematologia

We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, zwłaszcza neutropenię i małopłytkowość, sugerując ich większą częstość po zastosowaniu imatynibu w dużych dawkach > 750 mg (badanie I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby, a częstość neutropenii 3. lub 4. stopnia (ANC < 1,0 x 10 ⁹ /l) i małopłytkowości (liczba płytek krwi < 50 x 10 ⁹ /l) była 4 do 6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (odpowiednio 59-64% i 44-63% dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (16,7% neutropenia i 8,9% małopłytkowość). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4. stopnia (ANC < 0,5 x 10 ⁹ /l) i małopłytkowość (liczba płytek krwi < 10 x 10 ⁹ /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła od 2 do 3 tygodni, zaś małopłytkowości od 3 do 4 tygodni. Zdarzenia te można było zazwyczaj opanować zmniejszając dawkę lub przerywając stosowanie imatynibu , ale w rzadkich przypadkach konieczne było trwałe przerwanie leczenia. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3. lub 4. stopnia obejmujące neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Występowały one na ogół w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia.

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST zgłaszano niedokrwistość 3. i 4. stopnia występującą odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Mogła się ona wiązać z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza, przynajmniej u niektórych pacjentów. Neutropenię stopnia 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a małopłytkowość stopnia 3. u 0,7% pacjentów. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono trombocytopenii 4. stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz neutrofilów występowało głównie w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i pozostawało względnie stałe w trakcie dalszego leczenia.

Biochemia

U pacjentów z CML obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (mediana czasu trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML . U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3. lub 4. u 6,8% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej ) stopnia 3. lub 4. u 4,8% pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%.

Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonem, między innymi przypadek zgonu pacjenta po przyjęciu dużej dawki paracetamolu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.

Imatynib Sandoz , 100 mg

W celu podania dawki 400 mg i większej (patrz CHPL : niżej zalecenia dotyczące dawkowania) można zastosować podzielną tabletkę o mocy 400 mg.

Imatynib Sandoz , 400 mg

W celu podania dawek innych niż 400 mg, 600 mg i 800 mg (patrz CHPL : niżej zalecenia dotyczące dawkowania) można zastosować podzielną tabletkę o mocy 100 mg.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą ilością wody w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, zaś dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.

Dla pacjentów, kt órzy nie są w stanie połknąć tabletek powlekanych, tabletkę można wymieszać ze szklanką wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Zaleconą ilość tabletek należy wsypać do napoju w odpowiedniej objętości (około 50 ml dla tabletki 100 mg i 200 ml dla tabletki 400 mg) i wymieszać łyżeczką. Uzyskaną zawiesinę należy podać pacjentowi natychmiast po całkowitym rozpadnięciu się tabletki (tabletek).

Dawkowanie w CML u dorosłych

Zalecaną dawką imatynibu u dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej jest 400 mg/dobę. Faza przewlekła jest definiowana, jako stan spełniający wszystkie następujące kryteria: liczba blastów we krwi i w szpiku < 15%, liczba bazofilów we krwi obwodowej < 20%, liczba płytek krwi > 100 x 10 ⁹ /l.

Zalecaną dawką imatynibu u dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przyspieszonej (akceleracji) jest 600 mg/dobę. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, kt óry spełnia kt órekolwiek z podanych kryteriów: odsetek blastów we krwi lub szpiku > 15%, ale < 30%, liczba blastów i promielocytów we krwi lub szpiku > 30% (pod warunkiem, że liczba blastów < 30%), liczba bazofilów we krwi obwodowej > 20%, liczba płytek < 100 x 109/l i nie jest związana z leczeniem.

Zalecaną dawką imatynibu u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego jest 600 mg/dobę. Przełom blastyczny jest definiowany, jako stan, w kt órym liczba blastów we krwi lub szpiku wynosi > 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie imatynibem kontynuowano do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.

Zwiększenie dawki od 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów z chorobą w fazie przewlekłej lub od 600 mg do maksymalnie 800 mg (podawanych, jako 400 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z chorobą w fazie przyspieszonej lub w przebiegu przełomu blastycznego , u kt órych nie występują poważne działania niepożądane ani niezwiązana z białaczką poważna neutropenia lub trombocytopenia, można rozważyć w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata uzyskanej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Ze względu na ryzyko większej częstości działań niepożądanych, po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować stan pacjentów.

Dawkowanie w CML u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m ² ). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazie zaawansowanej CML zaleca się dawkę 340 mg/m ² pc . na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg). Imatynib można podawać w jednej dawce na dobę lub dawkę dobową można podzielić na dwie części - jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na danych uzyskanych u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz CHPL : punkty 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat.

U dzieci, u kt órych nie występują poważne działania niepożądane ani niezwiązana z białaczką poważna neutropenia lub trombocytopenia, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m ² pc do 570 mg/m ² pc . na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Ze względu na ryzyko większej częstości działań niepożądanych, po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować stan pacjentów.

Dawkowanie w Ph + ALL u dorosłych

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z Ph + ALL wynosi 600 mg/dobę. Wszystkie fazy leczenia powinni nadzorować hematolodzy z doświadczeniem w postępowaniu w tej chorobie.

Schemat dawkowania

Na podstawie aktualnych danych wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz CHPL : punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph + ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, ale na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph + ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.

Dawkowanie w Ph + ALL u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m ² ). U dzieci z Ph + ALL zaleca się dawkę dobową 340 mg/m ² pc . (nie należy przekraczać całkowitej dawki 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPD

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z MDS/MPD wynosi 400 mg/dobę.

Czas trwania leczenia

W jedynym przeprowadzonym do tej pory badaniu klinicznym leczenie imatynibem kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby (patrz CHPL : punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni - 60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z HES/CEL wynosi 100 mg na dobę.

Jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie i u pacjenta nie występują działania niepożądane leku, można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono korzystne dla pacjenta.

Dawkowanie w DFSP

U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka imatynibu wynosi 800 mg na dobę.

Zmiana dawki ze względu na działania niepożądane

Pozahematologiczne działania niepożądane

Jeśli podczas stosowania imatynibu wystąpią u pacjenta poważne pozahematologiczne działania niepożądane, leczenie należy przerwać do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego nasilenia działania niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy ( GGN ) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie GGN , należy wstrzymać podawanie imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość GGN , a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość GGN . Leczenie imatynibem można kontynuować, stosując zmniejszoną dawkę dobową. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg lub z 600 do 400 mg albo z 800 do 600 mg, a u dzieci z 340 do 260 mg/m ² pc . na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Modyfikacja dawki u pacjentów z neutropenią i małopłytkowością:

Szczególne grupy pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph +ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz CHPL : punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSPT i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne opublikowane dane przedstawiono w CHPL w punkcie 5.1, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz CHPL : punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasyfikacja zaburzeń czynności wątroby:

GGN = górna granica normy

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę, jako dawkę początkową. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności. Dawkę można zmniejszyć, jeśli nie jest tolerowana. Jeśli dawka jest tolerowana, w razie braku skuteczności można ją zwiększyć (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

Nie prowadzono szczególnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w kt órych pacjenci w wieku od 65 lat stanowili 20%, nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem. U pacjentów w podeszłym wieku nie są konieczne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania.

Podczas stosowania imatynibu z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz CHPL : punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyklosporyna , pimozyd , takrolimus , syrolimus , ergotamina, diergotamina , fentanyl , alfentanyl , terfenadyna , bortezomib , docetaksel , chynidyna ) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz CHPL : punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie imatynibu i innych produktów leczniczych, kt óre indukują CYP3A4 (tj. deksametazon , fenytoina , karbamazepina , ryfampicyna , fenobarbital lub ziele dziurawca [ Hypericumperforatum ]) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib , z możliwością zwiększenia ryzyka niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz CHPL : punkt 4.5).

Niedoczynność tarczycy

Istnieją doniesienia o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy u leczonych imatynibem pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, kt órym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz CHPL : punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).

Toksyczność dla wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy uważnie kontrolować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors , GIST ) mogą mieć przerzuty do wątroby, kt óre mogą spowodować zaburzenia jej czynności.

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby. Podczas leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli imatynib stosowany jest razem ze schematami chemioterapii, kt óre mogą powodować zaburzenia czynności wątroby, należy dokładnie kontrolować czynność wątroby (patrz CHPL : punkt 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% otrzymujących imatynib pacjentów z nowo rozpoznaną CML występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego bardzo zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała tych pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała należy dokładnie przeanalizować i, w razie konieczności, wdrożyć odpowiednie postępowanie wspomagające i lecznicze. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.

Pacjenci z chorobą serca

Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego i (lub) zaburzeń funkcji lewej komory związały się z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem leczenia imatynibem . Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu . Ponieważ po zastosowaniu imatynibu niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z dużą liczbą eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL i u pacjentów z MDS/MPD związanymi z dużą liczbą eozynofilów przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć konsultację z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu i oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli kt órykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg mc .) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu .

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz CHPL : punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (tj. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), kt óre mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka jednego z tych rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą i naturalnym obrazem klinicznym GIST , należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu zgłaszano u pacjentów z CML , ALL i innymi chorobami występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego(ang. gastric antral vascular ectasia , GAVE ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz CHPL : punkt 4.8). W razie konieczności można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem .

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS ), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz CHPL : punkt 4.8).

Badania laboratoryjne

Podczas leczenia imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów z CML wiązało się z wystąpieniem neutropenii lub małopłytkowości. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy prawdopodobnie od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej choroby. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami w CHPL w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu jest większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia u nich kwaśnej alfa-glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein , AGP), białka wiążącego imatynib .

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność podczas leczenia. Jeśli dawka nie jest tolerowana, można ją zmniejszyć (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Dlatego czynność nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle kontrolować w trakcie terapii, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie z wytycznymi dla standardowej terapii.

Dzieci i młodzież

Istnieją doniesienia o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrastanie u dzieci nie są znane. Dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz CHPL : punkt 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR- ABL . Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib Sandoz . Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV , kt órzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatinib Sandoz , powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz CHPL : punkt 4.8).

Podczas stosowania imatynibu z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz CHPL : punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyklosporyna , pimozyd , takrolimus , syrolimus , ergotamina, diergotamina , fentanyl , alfentanyl , terfenadyna , bortezomib , docetaksel , chynidyna ) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz CHPL : punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie imatynibu i innych produktów leczniczych, kt óre indukują CYP3A4 (tj. deksametazon , fenytoina , karbamazepina , ryfampicyna , fenobarbital lub ziele dziurawca [ Hypericumperforatum ]) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib , z możliwością zwiększenia ryzyka niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz CHPL : punkt 4.5).

Niedoczynność tarczycy

Istnieją doniesienia o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy u leczonych imatynibem pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, kt órym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz CHPL : punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).

Toksyczność dla wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy uważnie kontrolować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors , GIST ) mogą mieć przerzuty do wątroby, kt óre mogą spowodować zaburzenia jej czynności.

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby. Podczas leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli imatynib stosowany jest razem ze schematami chemioterapii, kt óre mogą powodować zaburzenia czynności wątroby, należy dokładnie kontrolować czynność wątroby (patrz CHPL : punkt 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% otrzymujących imatynib pacjentów z nowo rozpoznaną CML występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego bardzo zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała tych pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała należy dokładnie przeanalizować i, w razie konieczności, wdrożyć odpowiednie postępowanie wspomagające i lecznicze. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.

Pacjenci z chorobą serca

Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego i (lub) zaburzeń funkcji lewej komory związały się z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem leczenia imatynibem . Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu . Ponieważ po zastosowaniu imatynibu niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z dużą liczbą eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL i u pacjentów z MDS/MPD związanymi z dużą liczbą eozynofilów przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć konsultację z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu i oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli kt órykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg mc .) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu .

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz CHPL : punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (tj. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), kt óre mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka jednego z tych rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą i naturalnym obrazem klinicznym GIST , należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu zgłaszano u pacjentów z CML , ALL i innymi chorobami występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego(ang. gastric antral vascular ectasia , GAVE ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz CHPL : punkt 4.8). W razie konieczności można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem .

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS ), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz CHPL : punkt 4.8).

Badania laboratoryjne

Podczas leczenia imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów z CML wiązało się z wystąpieniem neutropenii lub małopłytkowości. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy prawdopodobnie od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej choroby. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami w CHPL w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu jest większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia u nich kwaśnej alfa-glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein , AGP), białka wiążącego imatynib .

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność podczas leczenia. Jeśli dawka nie jest tolerowana, można ją zmniejszyć (patrz CHPL : punkty 4.2 i 5.2).

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Dlatego czynność nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle kontrolować w trakcie terapii, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie z wytycznymi dla standardowej terapii.

Dzieci i młodzież

Istnieją doniesienia o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrastanie u dzieci nie są znane. Dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz CHPL : punkt 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR- ABL . Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib Sandoz . Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV , kt órzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatinib Sandoz , powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz CHPL : punkt 4.8).