GAMMAGARD S/D

Immunoglobulina ludzka normalna (IVIg)

GAMMAGARD S/D występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego 5 g; 10, g normalnej ludzkiej immunoglobuliny (IVIg) na fiolkę, w tym co najmniej 90% białka stanowi immunoglobulina G (IgG).

Skład podklas IgG:

IgG1 > =56,9% IgG2 > =16,0% IgG3 > =3,3% IgG4 > =0,3%

Maksymalna zawartość immunoglobuliny A (IgA): nie więcej niż 3 mikrogramy na ml w 5% roztworze.

Produkt leczniczy wytwarzany z ludzkiego osocza dawców.

Substancje pomocnicze: albumina ludzka, glicyna, sodu chlorek, glukoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na ludzkie immunoglobuliny, szczególnie u pacjentów posiadających przeciwciała przeciw IgA.

GAMMAGARD S/D zawiera nie więcej niż 3 mikrogramy IgA na ml w 5% roztworze. GAMMAGARD S/D jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną reakcją anafilaktyczną lub ciężką nadwrażliwością na GAMMAGARD S/D zawierający < 3 mikrogramy IgA na ml w 5% roztworze.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas stosowania normalnej ludzkiej immunoglobuliny do podawania dożylnego sporadycznie mogą wystąpić takie objawy uboczne jak dreszcze, ból głowy, zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, bóle stawów, obniżenie ciśnienia krwi oraz umiarkowany ból pleców.

Rzadko podanie normalnych ludzkich immunoglobulin może powodować nagły spadek ciśnienia krwi, a w pojedynczych przypadkach wstrząs anafilaktyczny, nawet jeśli pacjent nie wykazywał objawów nadwrażliwości w czasie poprzednich wlewów.

W związku z podawaniem normalnych ludzkich immunoglobulin stwierdzano także sporadyczne przypadki przemijającego aseptycznego zapalenia mózgu. Przemijające reakcje hemolityczne były obserwowane szczególnie u pacjentów, którzy mieli grupę krwi A, B lub AB. Rzadko, po leczeniu dużymi dawkami IVIg rozwijała się niedokrwistość hemolityczna wymagająca przetoczenia krwi (patrz też punkt 4.4).

Obserwowano ponadto wzrost poziomu kreatyniny we krwi i (lub) ostrą niewydolność nerek.

Bardzo rzadko: Obserwowano reakcje zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał serca, udar, zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich.

Z doświadczenia klinicznego wynika, że podawanie dożylne ludzkich immunoglobulin może mieć związek z występowaniem stanów zakrzepowych. Ponieważ przyczyna tego nie jest znana, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu i podawaniu dożylnych immunoglobulin pacjentom, u których odnotowywano przypadki lub stwierdzono czynniki predysponujące do rozwoju choroby sercowo-naczyniowej i stanów zakrzepowych. Analiza raportów działań niepożądanych wykazała, że duża szybkość wlewu może być czynnikiem zwiększającym ryzyko zamknięcia światła naczyń.

Działania niepożądane zostały zebrane z zasadniczych badań klinicznych z zastosowaniem produktu GAMMAGARD S/D oraz z badań IV fazy, oceniających ciężkość i średnioterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu GAMMAGARD S/D. W tabeli poniżej znajdują się działania niepożądane zgłoszone z dwóch badań i po wprowadzeniu produktu do obrotu, które zostały zebrane i podzielone zgodnie z klasyfikacją układów narządowych MedDRA oraz częstością występowania.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Tabela zbiorcza poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC - system organ classification oraz zalecanej terminologii - Preferred Term Level).

Częstości występowania oceniano według następującej konwencji: bardzo często (> = 1/10); często (> = 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> = 1/1000 do < 1/100); rzadko (> = 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

*w przeliczeniu na wlew

Informacje o bezpieczeństwie stosowania z uwagi na możliwość przenoszenia czynników zakażających zamieszczono w punkcie 4.4.

Leczenie substytucyjne należy rozpoczynać i monitorować pod opieką lekarza doświadczonego w leczeniu niedoborów odporności.

Dawkowanie

Wielkość dawki i sposób dawkowania są zależne od wskazania.

W leczeniu substytucyjnym może być konieczne indywidualne ustalenie dawki dla pacjenta w zależności od odpowiedzi farmakokinetycznej i klinicznej na produkt leczniczy. Poniższe schematy dawkowania podane są jako wskazówki.

Leczenie substytucyjne w pierwotnych niedoborach odporności:

Sposób dawkowania powinien być tak dobrany, aby udało się osiągnąć poziom IgG (mierzony przed kolejnym podaniem produktu) co najmniej 5,0 - 6,0 g/l. Do wyrównania poziomu potrzebny jest okres 3-6 miesięcy. Zalecana dawka początkowa to: 0,4 - 0,8 g/kg mc., a następnie 0,2 g/kg mc. co trzy do czterech tygodni.

Dawka wymagana do osiągnięcia poziomu IgG 5,0-6,0 g/l wynosi 0,2 - 0,8 g/kg mc./miesiąc. Po osiągnięciu stanu stabilnego, przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego powinny wynosić od 3-4 tygodni.

Należy dokonywać oznaczania i oceny poziomu immunoglobuliny w zależności od częstości występowania zakażeń. W celu zmniejszenia częstości występowania zakażeń może być konieczne zwiększenie dawki w celu uzyskania wyższego poziomu immunoglobuliny.

Hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia bakteryjne u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, u których zawiodło profilaktyczne leczenie antybiotykami; hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia bakteryjne u pacjentów w fazie plateau szpiczaka mnogiego, którzy nie zareagowali na profilaktyczne uodparnianie przeciw pneumokokom, dzieci i młodzież z wrodzonym AIDS i nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi: Zalecana dawka wynosi 0,2-0,4 g/kg mc. co trzy do czterech tygodni.

Wcześniaki z małą masą urodzeniową:

W celu zapobiegania zakażeniom wtórnym u wcześniaków z małą masą urodzeniową, noworodkom w wieku poniżej 7 dni należy podać 0,5 g/kg mc. i taką samą dawkę tydzień później, a następnie kolejne 5 wlewów co 14 dni lub do momentu wypisania ze szpitala.

Hipogammaglobulinemia u pacjentów po alogenicznym przeszczepie komórek macierzystych: W celu leczenia zakażeń i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, dawka jest ustalana indywidualnie.

Zalecana dawka wynosi 0,2-0,4 g/kg co trzy do czterech tygodni. Należy utrzymywać stężenia minimalne powyżej 5 g/l.

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna: Istnieją dwa możliwe schematy leczenia:

• 0,8-1 g/kg mc. w pierwszym dniu leczenia, dawkę można powtórzyć jeden raz w ciągu 3 dni.

• 0,4 g/kg mc. na dobę przez dwa do pięciu dni.

Leczenie można powtórzyć w przypadku nawrotu choroby.

Zespół Guillain Barre:

0,4 g/kg mc./dobę przez 5 dni.

Zespół Kawasaki:

Należy podać 1,6 - 2,0 g/kg mc. w dawkach podzielonych przez 2 - 5 dni lub 2,0 g/kg mc. w jednorazowej dawce. Równocześnie należy podawać pacjentowi kwas acetylosalicylowy.

Zalecenia odnośnie dawkowania zebrane są w poniższej tabeli:

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-18 lat) nie różni się od dawkowania u dorosłych, ponieważ w przypadku każdego ze wskazań, dawkowanie jest określane na podstawie masy ciała i dostosowane do odpowiedzi klinicznej w stanach wymienionych powyżej.

Sposób podawania Do podawania dożylnego.

Jeśli jest to możliwe, zaleca się podawanie 10% roztworów gammaglobulin do żył zgięcia łokciowego. Może to zmniejszyć prawdopodobieństwo dyskomfortu, odczuwanego przez pacjenta w miejscu podania.

GAMMAGARD S/D w postaci 5% roztworu (50 mg/ml) należy podawać dożylnie z początkową szybkością 0,5 ml/kg mc./godzinę. Ogólnie zaleca się, aby u pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Gammagard S/D lub przy zmianie immunogloguliny dożylnej jednego wytwórcy na Gammagard S/D, rozpoczynać podawanie z najmniejszą szybkością, a następnie zwiększając ją do szybkości maksymalnej, jeśli pacjenci tolerują kilka wlewów podanych ze średnią szybkością (patrz także punkt 4.4).

GAMMAGARD S/D może być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań do uzyskania 5% (50 mg/ml) lub 10% (100 mg/ml) roztworu białka.

Jeżeli wlew jest dobrze tolerowany, szybkość podawania można stopniowo zwiększać do wartości maksymalnej 4,0 ml/kg mc./godzinę. W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują podawanie 5% roztworu GAMMAGARD S/D z szybkością 4 ml/kg/godzinę, można rozpocząć podawanie roztworu 10% z początkową szybkością 0,5 ml/kg mc./godzinę. Jeżeli nie wystąpią żadne objawy niepożądane szybkość wlewu można stopniowo zwiększać, maksymalnie do 8 ml/kg mc./godzinę.

W przypadku zmiany z roztworu 5% na 10 %, szybkość podawania roztworu 10% należy początkowo zmniejszyć tak, aby uzyskać porównywalną szybkość podawania białka IgG.

5% roztwór produktu leczniczego GAMMAGARD S/D zawiera 21,7 mg glukozy na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów z utajoną cukrzycą (u których mogłaby wystąpić przemijająca glikozuria), u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów na diecie z niską zawartością cukru. Informacje dotyczące ostrej niewydolności nerek, patrz poniżej.

Wystąpienie niektórych poważnych działań niepożądanych może być związane z szybkością wlewu dożylnego. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości wlewu podanej w punkcie 4.2 „Sposób podawania." W czasie podawania produktu, pacjent musi być pod stałą obserwacją. Niektóre działania niepożądane mogą występować częściej:

- w przypadku dużej szybkości wlewu;

- u pacjentów z hipo- lub agammaglobulinemią z niedoborem lub bez niedoboru IgA;

- u pacjentów z niedoborem odporności po raz pierwszy przyjmujących normalne ludzkie immunoglobuliny lub w rzadkich przypadkach, jeżeli zmieniono produkt immunoglobulin na inny, lub w przypadku długiej przerwy od ostatniego podania.

W wielu przypadkach można uniknąć wystąpienia możliwych powikłań upewniając się, że:

• pacjenci nie są uczuleni na normalną ludzką immunoglobulinę, podając produkt po raz pierwszy w powolnym wlewie (0,5 do 1 ml/kg mc./godz.);

• w trakcie podawania produktu leczniczego pacjenci są pod wnikliwą obserwacją pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom, którzy otrzymują ludzkie immunoglobuliny po raz pierwszy, pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali inny dożylny produkt immunoglobulin (IVIg) lub gdy od ostatniego podania upłynął długi czas. W celu wykrycia potencjalnych oznak działań niepożądanych pacjenci ci powinni być obserwowani w trakcie pierwszego wlewu i przez godzinę od jego zakończenia. Wszyscy inni pacjenci powinni być obserwowani co najmniej przez 20 minut po podaniu produkt leczniczego.

• przed podaniem produktu leczniczego pacjentom chorym na cukrzycę jawną lub ukrytą z przejściową glukozurią oraz pacjentom na diecie z niską zawartością cukru uwzględniono zawartość glukozy w produkcie (maksymalna zawartość 0,4 g/g IgG).

Podając dożylny produkt immunoglobulin IVIg należy u wszystkich pacjentów:

- zapewnić dostateczne nawodnienie pacjenta przed rozpoczęciem wlewu IVIg

- monitorować ilość wydalanego moczu

- monitorować poziom kreatyniny w surowicy

- unikać jednoczesnego stosowania leków moczopędnych pętlowych.

W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać wlew. Sposób postępowania zależy od rodzaju i ciężkości obserwowanych objawów ubocznych. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie lecznicze w takiej sytuacji.

Nadwrażliwość

Prawdziwe objawy nadwrażliwości występują sporadycznie. Mogą pojawić się w bardzo rzadkich przypadkach niedoboru IgA z występowaniem przeciwciał przeciwko IgA.

Immunoglobuliny IVIg nie są wskazane u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA, u których niedobór IgA stanowi jedyną nieprawidłowość. Ci pacjenci powinni być leczeni jedynie gdy ich niedobór IgA jest związany z niedoborem immunologicznym, który powinien być leczony immunoglobulinami dożylnymi.

Normalne ludzkie immunoglobuliny rzadko mogą wywołać reakcje anafilaktyczną ze spadkiem ciśnienia, nawet u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali leczenie tego typu produktami.

U pacjentów, u których występują przeciwciała przeciwko IgA lub z niedoborem IgA, jako pierwotnej przyczyny niedoborów immunoglobulin, dla których jest wskazane leczenie IVIg, może występować zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej. Anafilaksja po zastosowaniu preparatu Gammagard S/D była raportowana, nawet przy niskiej zawartości IgA (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości powinny otrzymywać Gammagard S/D ze szczególną ostrożnością i jedynie, gdy jest dostępna opieka medyczna stosowana w reakcjach zagrażających życiu.

Epizody zatorowo-zakrzepowe

Istnieją kliniczne dowody potwierdzające związek pomiędzy leczeniem IVIg (w tym produktem leczniczym Gammagard S/D) i epizodami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy (w tym udar mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; przypuszcza się, że ich występowanie jest związane z relatywnym wzrostem lepkości krwi wskutek wysokiej podaży immunoglobulin u pacjentów z grup ryzyka. Należy zachować ostrożność, przepisując i podając wlewy dożylne IVIg u pacjentów z nadwagą oraz u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowych (podanymi w wywiadzie takie jak: miażdżyca naczyń, obecność licznych czynników ryzyka kardiologicznego, podeszły wiek, nieprawidłowa pojemność minutowa serca, rozpoznana lub podejrzewana nadlepkość krwi, na przykład podczas odwodnienia lub występowania paraprotein, chorób przebiegających z nadkrzepliwością, okresy długotrwałego unieruchomienia, otyłość, cukrzyca, nabyte lub wrodzone zaburzenia zakrzepowe, choroby naczyń, epizody zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe).

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych o charakterze zatorowo-zakrzepowym GAMMAGARD S/D należy podawać z minimalną szybkością wlewu i w najmniejszej stosowanej dawce.

Ostra niewydolność nerek:

U pacjentów leczonych IVIg odnotowano przypadki ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących nerek. Obejmują one: ostrą niewydolność nerek, ostrą martwicę kanalików nerkowych, nefropatię kanalików bliższych i nerczycę osmotyczną. U większości pacjentów wykryto występowanie czynników ryzyka, takich jak: istniejąca niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, jednoczesne przyjmowanie leków uszkadzających czynność nerek (nefrotoksycznych), wiek powyżej 65 lat, posocznica, paraproteinemia.

W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek należy rozważyć przerwanie podawania dożylnych produktów immunoglobulin.

Chociaż doniesienia o zaburzeniu czynności nerek i ostrej niewydolności nerek odnotowuje się podczas stosowania wielu dopuszczonych do obrotu dożylnych immunoglobulin, zawierających różne substancje pomocnicze takie jak sacharozę, glukozę i maltozę, znacznie częściej zdarza się to po zastosowaniu produktów zawierających sacharozę jako stabilizator. U pacjentów z grup ryzyka można rozważać użycie produktów, które nie zawierają sacharozy. GAMMAGARD S/D nie zawiera sacharozy ani maltozy.

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek, IVIg powinny być podawane z minimalną szybkością wlewu i w najmniejszej stosowanej dawce.

Ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc

U pacjentów otrzymujących IVIg notowano niekardiogenny obrzęk płuc (ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc — ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI).

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych

W związku z terapią IVIg (w tym produktem leczniczym Gammagard S/D) zgłaszano zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowych (ang. aseptic meningitis syndrome, AMS). Przerwanie

terapii produktem IVIg może powodować remisję AMS w ciągu kilku dni bez następstw. Zespół z reguły rozpoczynał się w ciągu od kilku godzin do 2 dni po terapii produktem IVIg.

• W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego często stwierdza się pleocytozę do kilku tysięcy

komórek na mm³, głównie granulocytów, oraz stężenia białka podwyższone do kilkuset mg/dl.

• AMS może występować częściej w związku z leczeniem dużymi dawkami IVIg (2 g/kg mc.).

Dodatkowe ostrzeżenia:

Gammagard S/D zawiera przeciwciała grup krwi, które mogą działać jak hemolizyny i indukować w warunkach in vivo powlekanie krwinek czerwonych immunoglobulinami. Może to powodować dodatnią bezpośrednią reakcję antyglobulinową (test Coombsa). Niedokrwistość hemolityczna może rozwinąć się z opóźnieniem w konsekwencji leczenia produktem Gammagard S/D w związku ze zwiększoną sekwestracją czerwonych krwinek: zgłaszano ostrą hemolizę, związaną z hemolizą wewnątrznaczyniową.

Następujące czynniki ryzyka mogą by związane z występowaniem hemolizy: duże dawki ( pojedyncze podanie lub dawka podzielona na kilka dni) oraz grupa krwi inna niż grupa ,,0". U pojedynczych pacjentów występowanie stanu zapalnego może zwiększać ryzyko hemolizy, ale jego rola w tym procesie nie jest pewna.

U pacjentów otrzymujących leczenie produktem IVIg może pojawić się hipoproteinemia oraz zwiększona lepkość surowicy. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów przed podaniem produktu leczniczego. Pacjentów z ryzykiem nadmiernej lepkości krwi należy monitorować pod kątem oznak oraz objawów zakrzepicy oraz ocenić lepkość krwi.

U pacjentów na diecie niskosodowej ilość sodu w maksymalnej dziennej dawce może wymiernie zwiększyć dzienną dopuszczalną dawkę sodu w diecie. U tych pacjentów ilość sodu pochodzącą z produktu należy obliczyć i wziąć po uwagę określając ilość przyjmowanego sodu w diecie.

GAMMAGARD S/D zawiera 0,85% NaCl tj. około 3340 mg sodu w litrze 5% roztworu. Pacjent o wadze 70 kg przyjmujący dawkę 1g/kg mc. (1,4 l) otrzymałby 4 676 mg sodu.

Przenoszenie czynników zakaźnych

GAMMAGARD S/D wytwarzany jest z ludzkiego osocza. Standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia / usunięcia wirusów. Pomimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów, takich jak patogen choroby Creutzfeldt-Jakoba (CJD).

Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezotoczkowych: wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19.

Doświadczenia kliniczne przemawiają za brakiem przypadków transmisji wirusa zapalenia wątroby typu A czy parwowirusa B19 podczas podawania produktu immunoglobulin; przypuszcza się, że zawartość przeciwciał ma istotny udział w ochronie przeciwko tym wirusom.

Szczególnie zaleca się, aby po każdorazowym podaniu GAMMAGARD S/D odnotowywać nazwę i numer serii produktu, w celu możliwości powiązania pacjenta z daną serią produktu.

Interakcje z testami serologicznymi

Po podaniu wlewu dożylnego immunoglobulin, przemijające zwiększenie poziomu we krwi różnorodnych biernie przeniesionych przeciwciał może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych, dotyczących np. WZW A, WZW B, odry i ospy wietrznej. Bierna transmisja przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. antygenom A, B, D, może zakłócać wyniki niektórych testów serologicznych w kierunku przeciwciał reagujących z krwinkami czerwonymi, na przykład testu antyglobulinowego (testu Coombs'a).

5% roztwór produktu leczniczego GAMMAGARD S/D zawiera 21,7 mg glukozy na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów z utajoną cukrzycą (u których mogłaby wystąpić przemijająca glikozuria), u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów na diecie z niską zawartością cukru. Informacje dotyczące ostrej niewydolności nerek, patrz poniżej.

Wystąpienie niektórych poważnych działań niepożądanych może być związane z szybkością wlewu dożylnego. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości wlewu podanej w punkcie 4.2 „Sposób podawania." W czasie podawania produktu, pacjent musi być pod stałą obserwacją. Niektóre działania niepożądane mogą występować częściej:

- w przypadku dużej szybkości wlewu;

- u pacjentów z hipo- lub agammaglobulinemią z niedoborem lub bez niedoboru IgA;

- u pacjentów z niedoborem odporności po raz pierwszy przyjmujących normalne ludzkie immunoglobuliny lub w rzadkich przypadkach, jeżeli zmieniono produkt immunoglobulin na inny, lub w przypadku długiej przerwy od ostatniego podania.

W wielu przypadkach można uniknąć wystąpienia możliwych powikłań upewniając się, że:

• pacjenci nie są uczuleni na normalną ludzką immunoglobulinę, podając produkt po raz pierwszy w powolnym wlewie (0,5 do 1 ml/kg mc./godz.);

• w trakcie podawania produktu leczniczego pacjenci są pod wnikliwą obserwacją pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom, którzy otrzymują ludzkie immunoglobuliny po raz pierwszy, pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali inny dożylny produkt immunoglobulin (IVIg) lub gdy od ostatniego podania upłynął długi czas. W celu wykrycia potencjalnych oznak działań niepożądanych pacjenci ci powinni być obserwowani w trakcie pierwszego wlewu i przez godzinę od jego zakończenia. Wszyscy inni pacjenci powinni być obserwowani co najmniej przez 20 minut po podaniu produkt leczniczego.

• przed podaniem produktu leczniczego pacjentom chorym na cukrzycę jawną lub ukrytą z przejściową glukozurią oraz pacjentom na diecie z niską zawartością cukru uwzględniono zawartość glukozy w produkcie (maksymalna zawartość 0,4 g/g IgG).

Podając dożylny produkt immunoglobulin IVIg należy u wszystkich pacjentów:

- zapewnić dostateczne nawodnienie pacjenta przed rozpoczęciem wlewu IVIg

- monitorować ilość wydalanego moczu

- monitorować poziom kreatyniny w surowicy

- unikać jednoczesnego stosowania leków moczopędnych pętlowych.

W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać wlew. Sposób postępowania zależy od rodzaju i ciężkości obserwowanych objawów ubocznych. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie lecznicze w takiej sytuacji.

Nadwrażliwość

Prawdziwe objawy nadwrażliwości występują sporadycznie. Mogą pojawić się w bardzo rzadkich przypadkach niedoboru IgA z występowaniem przeciwciał przeciwko IgA.

Immunoglobuliny IVIg nie są wskazane u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA, u których niedobór IgA stanowi jedyną nieprawidłowość. Ci pacjenci powinni być leczeni jedynie gdy ich niedobór IgA jest związany z niedoborem immunologicznym, który powinien być leczony immunoglobulinami dożylnymi.

Normalne ludzkie immunoglobuliny rzadko mogą wywołać reakcje anafilaktyczną ze spadkiem ciśnienia, nawet u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali leczenie tego typu produktami.

U pacjentów, u których występują przeciwciała przeciwko IgA lub z niedoborem IgA, jako pierwotnej przyczyny niedoborów immunoglobulin, dla których jest wskazane leczenie IVIg, może występować zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej. Anafilaksja po zastosowaniu preparatu Gammagard S/D była raportowana, nawet przy niskiej zawartości IgA (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości powinny otrzymywać Gammagard S/D ze szczególną ostrożnością i jedynie, gdy jest dostępna opieka medyczna stosowana w reakcjach zagrażających życiu.

Epizody zatorowo-zakrzepowe

Istnieją kliniczne dowody potwierdzające związek pomiędzy leczeniem IVIg (w tym produktem leczniczym Gammagard S/D) i epizodami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy (w tym udar mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; przypuszcza się, że ich występowanie jest związane z relatywnym wzrostem lepkości krwi wskutek wysokiej podaży immunoglobulin u pacjentów z grup ryzyka. Należy zachować ostrożność, przepisując i podając wlewy dożylne IVIg u pacjentów z nadwagą oraz u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowych (podanymi w wywiadzie takie jak: miażdżyca naczyń, obecność licznych czynników ryzyka kardiologicznego, podeszły wiek, nieprawidłowa pojemność minutowa serca, rozpoznana lub podejrzewana nadlepkość krwi, na przykład podczas odwodnienia lub występowania paraprotein, chorób przebiegających z nadkrzepliwością, okresy długotrwałego unieruchomienia, otyłość, cukrzyca, nabyte lub wrodzone zaburzenia zakrzepowe, choroby naczyń, epizody zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe).

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych o charakterze zatorowo-zakrzepowym GAMMAGARD S/D należy podawać z minimalną szybkością wlewu i w najmniejszej stosowanej dawce.

Ostra niewydolność nerek:

U pacjentów leczonych IVIg odnotowano przypadki ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących nerek. Obejmują one: ostrą niewydolność nerek, ostrą martwicę kanalików nerkowych, nefropatię kanalików bliższych i nerczycę osmotyczną. U większości pacjentów wykryto występowanie czynników ryzyka, takich jak: istniejąca niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, jednoczesne przyjmowanie leków uszkadzających czynność nerek (nefrotoksycznych), wiek powyżej 65 lat, posocznica, paraproteinemia.

W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek należy rozważyć przerwanie podawania dożylnych produktów immunoglobulin.

Chociaż doniesienia o zaburzeniu czynności nerek i ostrej niewydolności nerek odnotowuje się podczas stosowania wielu dopuszczonych do obrotu dożylnych immunoglobulin, zawierających różne substancje pomocnicze takie jak sacharozę, glukozę i maltozę, znacznie częściej zdarza się to po zastosowaniu produktów zawierających sacharozę jako stabilizator. U pacjentów z grup ryzyka można rozważać użycie produktów, które nie zawierają sacharozy. GAMMAGARD S/D nie zawiera sacharozy ani maltozy.

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek, IVIg powinny być podawane z minimalną szybkością wlewu i w najmniejszej stosowanej dawce.

Ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc

U pacjentów otrzymujących IVIg notowano niekardiogenny obrzęk płuc (ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc — ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI).

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych

W związku z terapią IVIg (w tym produktem leczniczym Gammagard S/D) zgłaszano zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowych (ang. aseptic meningitis syndrome, AMS). Przerwanie

terapii produktem IVIg może powodować remisję AMS w ciągu kilku dni bez następstw. Zespół z reguły rozpoczynał się w ciągu od kilku godzin do 2 dni po terapii produktem IVIg.

• W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego często stwierdza się pleocytozę do kilku tysięcy

komórek na mm³, głównie granulocytów, oraz stężenia białka podwyższone do kilkuset mg/dl.

• AMS może występować częściej w związku z leczeniem dużymi dawkami IVIg (2 g/kg mc.).

Dodatkowe ostrzeżenia:

Gammagard S/D zawiera przeciwciała grup krwi, które mogą działać jak hemolizyny i indukować w warunkach in vivo powlekanie krwinek czerwonych immunoglobulinami. Może to powodować dodatnią bezpośrednią reakcję antyglobulinową (test Coombsa). Niedokrwistość hemolityczna może rozwinąć się z opóźnieniem w konsekwencji leczenia produktem Gammagard S/D w związku ze zwiększoną sekwestracją czerwonych krwinek: zgłaszano ostrą hemolizę, związaną z hemolizą wewnątrznaczyniową.

Następujące czynniki ryzyka mogą by związane z występowaniem hemolizy: duże dawki ( pojedyncze podanie lub dawka podzielona na kilka dni) oraz grupa krwi inna niż grupa ,,0". U pojedynczych pacjentów występowanie stanu zapalnego może zwiększać ryzyko hemolizy, ale jego rola w tym procesie nie jest pewna.

U pacjentów otrzymujących leczenie produktem IVIg może pojawić się hipoproteinemia oraz zwiększona lepkość surowicy. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów przed podaniem produktu leczniczego. Pacjentów z ryzykiem nadmiernej lepkości krwi należy monitorować pod kątem oznak oraz objawów zakrzepicy oraz ocenić lepkość krwi.

U pacjentów na diecie niskosodowej ilość sodu w maksymalnej dziennej dawce może wymiernie zwiększyć dzienną dopuszczalną dawkę sodu w diecie. U tych pacjentów ilość sodu pochodzącą z produktu należy obliczyć i wziąć po uwagę określając ilość przyjmowanego sodu w diecie.

GAMMAGARD S/D zawiera 0,85% NaCl tj. około 3340 mg sodu w litrze 5% roztworu. Pacjent o wadze 70 kg przyjmujący dawkę 1g/kg mc. (1,4 l) otrzymałby 4 676 mg sodu.

Przenoszenie czynników zakaźnych

GAMMAGARD S/D wytwarzany jest z ludzkiego osocza. Standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia / usunięcia wirusów. Pomimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów, takich jak patogen choroby Creutzfeldt-Jakoba (CJD).

Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezotoczkowych: wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19.

Doświadczenia kliniczne przemawiają za brakiem przypadków transmisji wirusa zapalenia wątroby typu A czy parwowirusa B19 podczas podawania produktu immunoglobulin; przypuszcza się, że zawartość przeciwciał ma istotny udział w ochronie przeciwko tym wirusom.

Szczególnie zaleca się, aby po każdorazowym podaniu GAMMAGARD S/D odnotowywać nazwę i numer serii produktu, w celu możliwości powiązania pacjenta z daną serią produktu.

Interakcje z testami serologicznymi

Po podaniu wlewu dożylnego immunoglobulin, przemijające zwiększenie poziomu we krwi różnorodnych biernie przeniesionych przeciwciał może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych, dotyczących np. WZW A, WZW B, odry i ospy wietrznej. Bierna transmisja przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. antygenom A, B, D, może zakłócać wyniki niektórych testów serologicznych w kierunku przeciwciał reagujących z krwinkami czerwonymi, na przykład testu antyglobulinowego (testu Coombs'a).