FLUCOFAST

Każda kapsułka zawiera 200 mg flukonazolu ( Fluconazolum ).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu : laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa. Każda kapsułka zawiera 194,87 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymuj ącym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd , astemizol , pimozyd , chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.5).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej , fosfatazy alkalicznej oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstością: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* w tym wysypka polekowa o stałym umiejscowieniu.

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzie ży , z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Dawkę nale ży dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie nale ży kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Doro śli

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie nale ży zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz CHPL : „ Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek").

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzie ży ), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu , na początku nale ży podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) nale ży ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Pacjentom regularnie dializowanym nale ży po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, nale ży podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol nale ży stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz CHPL : punkty

4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzie ży nie nale ży przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zale ży od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flucofast podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz CHPL : , Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:". Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzie ży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz CHPL : poniżej).

Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom nale ży podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc ., 6 mg/kg mc . i 12 mg/kg mc .

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzie ży . Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa

stosowania u dzieci i młodzie ży w innych wskazaniach opisano w CHPL w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest

leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzie ży (w wieku od 12 do 17 lat), nale ży zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol . Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz CHPL : punkt 5.2).

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zale ży od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną lub odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawki dobowej.

Kapsułki nale ży połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Flucofast nie nale ży stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących

dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza , sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Nale ży zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także po zastosowaniu flukonazolu .

Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana w CHPL w punkcie 4.5

Wpływ flukonazolu na inne leki.

Wątroba i drogi żółciowe

Nale ży zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu leczenia.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, nale ży dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Nale ży poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Pacjent powinien niezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli , w tym flukonazolu , było związane z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade depointes . Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi  jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Nale ży zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 ( CYP ) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz CHPL : punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDS

są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, nale ży przerwać podawanie flukonazolu . Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego lub układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta nale ży uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego nale ży przerwać podawanie flukonazolu .

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz CHPL : punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Nale ży kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Terfenadyna

Nale ży dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Kapsułki Flucofast zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie nale ży ich stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Kapsułki Flucofast zawierają żółcień pomarańczową. Produkt może powodować reakcje alergiczne.

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Flucofast nie nale ży stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących

dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza , sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Nale ży zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL : punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także po zastosowaniu flukonazolu .

Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana w CHPL w punkcie 4.5

Wpływ flukonazolu na inne leki.

Wątroba i drogi żółciowe

Nale ży zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu leczenia.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, nale ży dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Nale ży poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Pacjent powinien niezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli , w tym flukonazolu , było związane z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade depointes . Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi  jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Nale ży zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 ( CYP ) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz CHPL : punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDS

są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, nale ży przerwać podawanie flukonazolu . Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego lub układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta nale ży uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego nale ży przerwać podawanie flukonazolu .

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz CHPL : punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Nale ży kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz CHPL : punkt 4.5).

Terfenadyna

Nale ży dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz CHPL : punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Kapsułki Flucofast zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie nale ży ich stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Kapsułki Flucofast zawierają żółcień pomarańczową. Produkt może powodować reakcje alergiczne.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd . Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu odnotowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes . W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc . Jednoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc , u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc . W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w osoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny . Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz CHPL : punkt 4.3). Nale ży dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol . Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu . Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes . Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Pimozyd . Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu , chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes . Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes . Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT , torsade de pointes ), co w konsekwencji może prowadzić do nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna . Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT , torsade de pointes ) oraz ryzyko nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Nale ży unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz CHPL : punkt 4.4).

Amiodaron . Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT . Nale ży zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z flukonazolem , szczególnie w dużych dawkach (800 mg).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Hydrochlorotiazyd. Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymuj ącym flukonazol , powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. To zwiększenie nie powoduje zwykle konieczności zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diuretyki.

Ryfampicyna . Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t> / ₂ ) flukonazolu o 20%. Nale ży rozwa ży ć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu .

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych razem z flukonazolem . W związku z tym nale ży zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu , ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz CHPL : punkt 4.3).

Alfentanyl . W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 ąg/kg mc .), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu .

Amitryptylina , nortryptylina . Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny . Stężenie 5- nortryptyliny i (lub) S- amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności nale ży zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny .

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego dało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Candida albicans , brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus

fumigatus . Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłu ży ł się 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących

jednocześnie pochodne kumaryny lub indandionu i flukonazol nale ży kontrolować czas protrombinowy . Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam , triazolam . Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu . Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu , nale ży rozwa ży ć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina . Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny . Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny . Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia ( nifedypina , izradypina , amlodypina , werapamil i felodypina ), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb . Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid . Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, nale ży zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl . Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem . Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu . Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Nale ży ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu .

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna , lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna . Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, nale ży obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, nale ży przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna , ewerolimus , syrolimus i takrolimus )

Cyklosporyna . Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny . W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc . na dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny . Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus . Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus . Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus . Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu . Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu nale ży zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan . Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem . U pacjenta nale ży stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne ( NLPZ ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu . Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C _max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen , lornoksykam , meloksykam , diklofenak ). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ . Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ .

Fenytoina . Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny . Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmm o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną nale ży monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny .

Prednizon . Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem . Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu . U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem nale ży dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna . Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol . Podczas jednoczesnego leczenia nale ży brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny .

Sakwinawir . Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru .

Pochodne sulfonylomocznika . U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu , glibenklamidu , glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika .

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,  którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, nale ży obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie nale ży odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny ) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem , wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN , w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu . Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak nale ży brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN .

Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2.5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz A U C T worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu , umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem , jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu .

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Nale ży obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny . Nale ży rozwa ży ć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny .

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym , potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny , podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę podanej doustnie pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu , a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny . Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor . Jednoczesne podawanie z iwakaftorem , substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl- iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta nale ży ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Flucofast (patrz CHPL : punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu , w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.