FEM 7 COMBI

System transdermalny fazy I:

estradiol(Estradiolum) półwodny 1,5 mg

Po nałożeniu na skórę z systemu transdermalnego uwalnia się 50 mikrogramów estradiolu na dobę w ciągu 7 dni. Czynna powierzchnia systemu transdermalnego wynosi 15 cm².

System transdermalny fazy II:

estradiol(Estradiolum)półwodny 1,5 mg lewonorgestrel(Levonorgestrelum) 1,5 mg

Po nałożeniu na skórę z systemu transdermalnego uwalnia się 50 mikrogramów estradiolu i 10 mikrogramów lewonorgestrelu na dobę w ciągu 7 dni. Czynna powierzchnia systemu transdermalnego wynosi 15 cm².

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Produktu Fem 7 Combi nie należy stosować w następujących przypadkach:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

- rak piersi (stwierdzenie lub podejrzenie raka piersi oraz rak piersi w wywiadzie);

- stwierdzenie lub podejrzenie estrogenozależnego nowotworu złośliwego (np. raka endometrium);

- nieleczona hiperplazja endometrium;

- krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;

- wcześniej występująca idiopatyczna lub aktualnie występująca żylna choroba zakrzepowozatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)

- aktywne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego);

- ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu normalizacji wyników badań czynności wątroby;

- porfiria.

Działania niepożądane występują najczęściej (> 10%) w miejscu zastosowania systemu transdermalnego. Są to: rumień, podrażnienie i opuchniecie skóry, świąd. Zwykle przemijają bez specjalnego leczenia po 2-3 dniach po usunięciu plastra.

Inne możliwe działania niepożądane to takie, które można zaobserwować w przypadku stosowania innych produktów estrogenowo-progestagenowych w HTZ:

Rak piersi

Zgodnie z wynikami wielu badań epidemiologicznych i jednego randomizowanego badania kontrolowanego placebo, badania WHI (Women’s Health Initiative), całkowite ryzyko wystąpienia raka piersi wzrasta wraz z przedłużaniem się HTZ u kobiet stosujących HTZ aktualnie lub w ostatnim czasie.

W przypadku HTZ opartej wyłącznie na estrogenach, szacunkowe wartości ryzyka względnego (RW) z ponownej analizy oryginalnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych (w których > 80% terapii HTZ były to terapie samym estrogenem) oraz z badania epidemiologicznego Million Women Study (MWS) są podobne i wynoszą odpowiednio 1,35 (95% CI: 1,21 – 1,49) i 1,30 (95% CI: 1,21 – 1,40).

W przypadku HTZ będącej skojarzeniem estrogenu i progestagenu, w kilku badaniach epidemiologicznych zgłoszono większe ryzyko całkowite raka piersi niż w przypadku stosowania samych estrogenów.

W badaniu MWS donoszono, że w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ, stosowanie różnych rodzajów HTZ będących kombinacją estrogenu i progestagenu było związane z większym ryzykiem raka piersi (RW = 2,00, 95%CI: 1,88 – 2,12) w porównaniu ze stosowaniem samych estrogenów (RW = 1,30, 95% CI: 1,21 – 1,40) lub tibolonu (RW = 1,45, 95%CI: 1,25 – 1,68).

W badaniu WHI zgłaszano szacunkowe wartości ryzyka wynoszące 1,24 (95%CI: 1,01 – 1,54) po 5,6 latach stosowania HTZ będącej kombinacją estrogenu i progestagenu (CEE + MPA) u wszystkich kobiet stosujących HTZ w porównaniu z placebo.

Poniżej przedstawiono ryzyko bezwzględne obliczone na podstawie badań MWS i WHI:

W badaniu MWS, na podstawie znanej średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych oszacowano, że:

Ø W przypadku kobiet nie stosujących HTZ, należy spodziewać się, że rak piersi zostanie rozpoznany u 32 na 1 000 kobiet w wieku od 50 do 64 lat.

Ø W przypadku 1 000 kobiet, które stosują HTZ obecnie lub stosowały HTZ w ostatnim czasie, liczba dodatkowych przypadków raka piersi w tym samym okresie wyniesie:

Ø Dla kobiet stosujących terapię zastępczą samymi estrogenami

- pomiędzy 0 i 3 (średnio 1,5) w okresie 5 lat stosowania - pomiędzy 3 i 7 (średnio 5) przez 10 lat stosowania.

Ø Dla kobiet stosujących HTZ złożoną z estrogenu i progestagenu - pomiędzy 5 i 7 (średnio 6) w okresie 5 lat stosowania.

- pomiędzy 18 i 20 (średnio 19) w okresie 10 lat stosowania.

W badaniu WHI oceniono, że po upływie 5,6 lat obserwacji kobiet w wieku od 50 do 79 lat, HTZ złożona z estrogenu-progestagenu (CEE + MPA) spowoduje dodatkowo 8 przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 kobieto-lat.

Według danych pochodzących z badania klinicznego, szacuje się, że:

Ø Na 1 000 kobiet z grupy placebo

• będzie rozpoznane około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w ciągu 5 lat.

Ø Na 1 000 kobiet stosujących złożoną HTZ estrogenem i progestagenem (CEE + MPA), liczba dodatkowych przypadków raka piersi wyniesie •pomiędzy 0 i 9 (średnio 4) w okresie 5 lat stosowania.

Liczba dodatkowych przypadków raka piersi u kobiet stosujących HTZ jest zasadniczo taka sama jak u kobiet rozpoczynających HTZ niezależnie od wieku, w którym rozpoczęły stosowanie leku (wiek w przedziale 45-65 lat) (patrz punkt 4.4)

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, ryzyko hiperplazji i raka endomterium wzrasta w miarę trwania monoterapii estrogenami. Z danych z badań epidemiologicznych wynika, że wśród kobiet nie stosujących HTZ około 5 na 1000 zachoruje na raka trzonu macicy w wieku 50 – 65 lat. W zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu, ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących same estrogeny jest 2 do 12 razy większe w porównaniu z kobietami ich nie stosującymi. Dodatkowe stosowanie progestagenów w terapii estrogenami znacznie zmniejsza to ryzyko.

Inne działania niepożądane stwierdzon e w związku z terapią estrogenowo-progestagenową: - estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak trzonu macicy,

- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub zakrzepica żył miednicy mniejszej i zatorowość płucna. Występują one częściej u kobiet stosujących HTZ niż u nie stosujących HTZ (patrz punkt „Przeciwwskazania” oraz „Ostrzeżenia i specjalne środki ostrożności”).

- zawał mięśnia sercowego i udar mózgu;

- choroby pęcherzyka żółciowego (np. kamica żółciowa);

- zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, choroba Schönleina – Henocha - możliwa demencja.

Dawkowanie u dorosłych

Fem 7 Combi stosuje się 1 raz na tydzień, tzn. zużyty system transdermalny (plaster) należy natychmiast zastępować nowym, co 7 dni.

Fem 7 Combi służy do leczenia ciągłego sekwencyjnego. Każdy cykl leczenia produktem Fem 7 Combi polega na stosowaniu kolejno dwóch systemów zawierających tylko estradiol (faza I), co 7 dni oraz dwóch systemów zawierających estradiol i lewonorgestrel (faza II), co 7 dni. Zgodnie z powyższym, należy stosować następujący schemat leczenia:

• jeden system transdermalny fazy I raz w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie,

• następnie jeden system transdermalny fazy II raz w tygodniu przez następne dwa tygodnie.

U kobiet po menopauzie niestosujących hormonalnej terapii zastępczej leczenie produktem Fem 7 Combi można rozpocząć w dowolnym czasie.

U kobiet stosujących inne produkty w hormonalnej terapii zastępczej metodą ciągłą złożoną, leczenie produktem Fem 7 Combi można rozpocząć również w dowolnym czasie.

U kobiet stosujących inne produkty w hormonalnej terapii zastępczej metodą ciągłą sekwencyjną zmiana leczenia na produkt Fem 7 Combi powinna nastąpić po zakończeniu trwającego cyklu leczenia.

W leczeniu objawów związanych z niedoborem estrogenów należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

HTZ powinna być stosowana tak długo, jak długo korzyści z nią związane przewyższają ryzyko.

Sposób stosowania

Powierzchnia skóry wybrana do naklejenia systemu transdermalnego powinna być czysta, sucha i nieuszkodzona. System należy naklejać poniżej pasa (górne części pośladków, biodra, brzuch).

Systemów Fem 7 Combi nie wolno przyklejać na piersiach lub w ich najbliższej okolicy.

Należy upewnić się, że plaster podczas noszenia nie będzie uszkadzany przez odzież (należy unikać przyklejania plastra w talii oraz noszenia obcisłych ubrań, które mogłyby zedrzeć plaster ze skóry). Kolejnego systemu nie należy naklejać po raz drugi w tym samym miejscu bez zachowania przerwy. Należy zachować przynajmniej tygodniowy odstęp pomiędzy przyklejeniem systemu w tym samym miejscu na skórze.

Rozerwać jedną z saszetek wzdłuż bocznych nacięć (nie używać nożyczek) i wyjąć system transdermalny. Po wyjęciu systemu z opakowania (saszetki) usunąć połowę dwuczęściowej folii ochronnej, unikając dotykania ręką wewnętrznej, przylepnej strony systemu.

Ściągnąć drugą połowę folii ochronnej i przycisnąć system mocno do skóry, przytrzymując go powierzchnią dłoni przez co najmniej 30 sekund i zwracając szczególną uwagę na dokładne przyklejenie brzegów plastra. Nacisk i ciepło dłoni zapewnią optymalną przyczepność plastra do skóry. Ważne jest, by cały plaster przylegał do skóry, zwłaszcza przy brzegach. Plaster należy nalepiać na skórę bezpośrednio po wyjęciu z opakowania.

Można brać kąpiel i prysznic bez zdejmowania systemu.

W przypadku odklejenia się plastra wcześniej, tj. przed upływem 7 dni (z powodu wzmożonego wysiłku fizycznego, nadmiernego pocenia się lub otarcia przez obcisłe ubranie) należy użyć następnego plastra z tej samej fazy leczenia. Plaster ten należy usunąć w odpowiednim, wcześniej ustalonym dniu. Następnie należy kontynuować kolejność zmiany plastrów zgodnie ze wcześniejszym schematem.

Ta sama zasada obowiązuje również wtedy, gdy pacjentka zapomni zmienić system transdermalny na czas. W takim przypadku zwiększa się prawdopodobieństwo krwawienia międzymiesiączkowego oraz plamienia.

System nie powinien być narażany na działanie światła słonecznego.

Usunięcie systemu powinno odbywać się powoli, aby uniknąć podrażnienia skóry. Jeśli resztki kleju pozostają na skórze, można je usunąć za pomocą kremu lub mleczka kosmetycznego.

Dzieci

Stosowanie produktu Fem 7 Combi u dzieci jest przeciwwskazane.

W przypadku leczenia objawów menopauzy, HTZ należy rozpoczynać jedynie gdy mają one negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku dokonywać uważnej oceny ryzyka względem korzyści, a HTZ należy kontynuować tylko dopóty, dopóki korzyści przewyższają ryzyko.

Badania lekarskie / badania kontrolne

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski (z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego) oraz przeprowadzić badanie ogólne i badanie ginekologiczne (w tym badanie narządów miednicy i badanie piersi).

Podczas leczenia konieczne jest wykonywanie regularnych badań kontrolnych (w tym badania ginekologicznego), których częstość i zakres należy dostosować do potrzeb każdej pacjentki.

Obecnie istnieją przesłanki, pozwalające przypuszczać, że hormonalna terapia zastępcza może mieć wpływ na względne ryzyko występowania raka piersi u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Pacjentki należy poinstruować, jakie zmiany w piersiach powinny być zgłaszane lekarzowi prowadzącemu lub pielęgniarce (patrz „Rak piersi” poniżej). Należy wykonywać badania, w tym mammografię, zgodnie z obecnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem sytuacji klinicznej każdej pacjentki.

Sytuacje wymagające obserwacji

Jeżeli którekolwiek z poniższych zaburzeń występuje, występowało wcześniej lub nasiliło się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, stan zdrowia pacjentki musi być ściśle monitorowany. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione zaburzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie terapii produktem Fem 7 Combi. Dotyczy to zwłaszcza takich chorób, jak:

- mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza;

- przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ich ryzyka (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworu estrogenozależnego, np. rak piersi u krewnych 1-ego stopnia;

- nadciśnienie tętnicze;

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych;

- kamica żółciowa;

- migrena lub (silne) bóle głowy;

- toczeń rumieniowaty układowy;

- hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej);

- padaczka;

- astma;

- otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia. Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania lub w przypadku wystąpienia:

- żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby;

- znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi;

- pojawienia się migrenowych bólów głowy;

- ciąży.

Hiperplazja endometrium

• Podawanie samych estrogenów przez dłuższy czas zwiększa ryzyko hiperplazji endometrium i raka endometrium (patrz punkt 4.8). Dodatkowe podawanie progestagenu przez co najmniej 12 dni cyklu kobietom z zachowaną macicą znacznie zmniejsza to ryzyko.

• W pierwszych miesiącach terapii mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia. Jeżeli objawy te wystąpią po pewnym czasie trwania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać przyczynę tego zaburzenia, przeprowadzając na przykład biopsję endometrium, celem wykluczenia nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy.

• Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do przedrakowych lub rakowych przekształceń w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego, należy rozważyć dodanie progestagenów do terapii zastępczej estrogenami u kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że u pacjentek tych nadal występują ogniska endometriozy.

Rak piersi

Randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo, badanie WHI (Women’s Health Initiative) oraz badania epidemiologiczne, w tym badanie MWS (the Million Women Study) wykazały zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet przyjmujących przez kilka lat estrogeny, kombinację estrogen-progestagen lub tibolon jako HTZ (patrz punkt 4.8). W przypadku wszystkich HTZ, zwiększone ryzyko staje się wyraźne w ciągu kilku lat stosowania leku i wzrasta proporcjonalnie do czasu trwania HTZ, jednak zmniejsza się do wielkości wyjściowych po kilku (najwyżej 5) latach od momentu zaprzestania stosowania HTZ.

W badaniu MWS, względne ryzyko raka piersi związane ze stosowaniem skoniugowanych estrogenów końskich (CEE) lub estradiolu (E2) było większe po dodaniu progestagenu, sekwencyjnie lub ciągle, i niezależne od rodzaju progestagenu. Nie udowodniono występowania różnic dotyczących ryzyka pomiędzy różnymi drogami podania.

W badaniu WHI, stosowanie terapii ciągłej złożonej skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) było związane z występowaniem raka piersi o nieco większych rozmiarach i częstszych przerzutach do miejscowych węzłów chłonnych w porównaniu z placebo.

HTZ, a zwłaszcza leczenie zawierające kombinację estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi w badaniu radiologicznym.

Żylna c horoba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z większym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Jedno randomizowane kontrolowane badanie kliniczne i badania epidemiologiczne wykazały od dwóch do trzech razy większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nie stosującymi HTZ. U kobiet nie stosujących HTZ liczbę zachorowań na ŻChZZ w ciągu 5 lat szacuje się na około 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i 8 przypadków na 1 000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Szacuje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków

ŻChZZ w okresie 5 lat wyniesie od 2 do 6 (średnio 4) na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i od 5 do 15 (średnio 9) na 1 000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym.

Powszechnie uznawane czynniki ryzyka ŻChZZ to występowanie tego typu zaburzeń u pacjentki lub u krewnych, znaczna otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²) oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na występowanie ŻChZZ.

Pacjentki, które chorowały na ŻChZZ lub mają skłonności do zakrzepicy, narażone są na większe ryzyko ŻChZZ. HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Jeśli w wywiadzie lekarskim stwierdzono zaburzenia zakrzepowo-zatorowe u pacjentki bądź w jej rodzinie lub, jeśli stwierdzono nawracające poronienia samoistne, należy określić ich przyczynę, aby wykluczyć skłonności do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Do czasu dokładnej oceny predyspozycji do zaburzeń zakrzepowych lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego, stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. U kobiet już leczonych lekami przeciwzakrzepowymi, należy szczególnie krytycznie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ.

Ryzyko ŻChZZmoże zwiększać się okresowo w czasie dłuższego unieruchomienia, po dużym urazie lub ciężkiej operacji. Podobnie jak u wszystkich pacjentów po operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po planowanej operacji, zwłaszcza brzusznej lub ortopedycznej operacji kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ cztery do sześciu tygodni wcześniej, o ile jest to możliwe. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż od momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę.

W przypadku wystąpienia ŻChZZ po rozpoczęciu hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie produktu Fem 7 Combi należy przerwać.

Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza po zauważeniu u siebie objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (np. bolesnego obrzęku nogi, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba niedok rwienna serca

Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne nie dostarczyły dowodów potwierdzających korzystny wpływ terapii ciągłej złożonej skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu (MPA) na układ krążenia. W dwóch dużych badaniach klinicznych (badaniu WHI i HERS, ang. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) wykazano możliwy wzrost ryzyka zachorowania na choroby sercowo-naczyniowe w pierwszym roku stosowania i żadnych korzyści. W przypadku innych rodzajów HTZ, istnieją jedynie ograniczone dane z randomizowanych, kontrolowanych badań, dotyczących wpływu tych leków na zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe lub umieralność z ich powodu. Dlatego też nie wiadomo, czy uzyskane wyniki dotyczą także innych rodzajów HTZ.

Udar mózgu

Jedno duże, randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako wynik drugorzędowy, zwiększone ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu u zdrowych kobiet w czasie stosowania w sposób ciągły złożony skoniugowanych estrogenów i MPA. W przypadku kobiet nie stosujących HTZ szacuje się, że liczba udarów mózgu w ciągu 5 lat wynosi około 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 przypadków na 1 000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Szacuje się, że w przypadku kobiet stosujących skoniugowane estrogeny oraz octan medroksyprogesteronu przez 5 lat, ilość dodatkowych przypadków udaru mózgu wynosi od 0 do 3 (średnio 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 (średnio 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych rodzajów HTZ.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe (co najmniej 5-10 letnie) stosowanie HTZ samymi estrogenami u kobiet z usuniętą macicą zwiększa ryzyko zachorowania na raka jajnika. Nie wiadomo, czy długotrwałe stosowanie złożonej HTZ powoduje inne ryzyko niż leczenie, w którym stosowano wyłącznie estrogen.

Inne zaburzenia

• Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego też należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być uważnie monitorowane, gdyż można spodziewać się zwiększenia stężenia substancji czynnych produktu Fem 7 Combi w krwiobiegu.

• Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu estrogenów.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), za pomocą stężenia T4 (poprzez chromatografię kolumnową lub metodą RIA), lub stężenia T3 (metodą RIA). Wychwyt wolnego T3 zostaje zmniejszony, wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększonego krążenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą zwiększyć się (angiotensynogen / substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Brak ostatecznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody z badania WHI wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65. lat. Nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inne rodzaje HTZ.

W przypadku leczenia objawów menopauzy, HTZ należy rozpoczynać jedynie gdy mają one negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku dokonywać uważnej oceny ryzyka względem korzyści, a HTZ należy kontynuować tylko dopóty, dopóki korzyści przewyższają ryzyko.

Badania lekarskie / badania kontrolne

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski (z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego) oraz przeprowadzić badanie ogólne i badanie ginekologiczne (w tym badanie narządów miednicy i badanie piersi).

Podczas leczenia konieczne jest wykonywanie regularnych badań kontrolnych (w tym badania ginekologicznego), których częstość i zakres należy dostosować do potrzeb każdej pacjentki.

Obecnie istnieją przesłanki, pozwalające przypuszczać, że hormonalna terapia zastępcza może mieć wpływ na względne ryzyko występowania raka piersi u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Pacjentki należy poinstruować, jakie zmiany w piersiach powinny być zgłaszane lekarzowi prowadzącemu lub pielęgniarce (patrz „Rak piersi” poniżej). Należy wykonywać badania, w tym mammografię, zgodnie z obecnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem sytuacji klinicznej każdej pacjentki.

Sytuacje wymagające obserwacji

Jeżeli którekolwiek z poniższych zaburzeń występuje, występowało wcześniej lub nasiliło się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, stan zdrowia pacjentki musi być ściśle monitorowany. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione zaburzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie terapii produktem Fem 7 Combi. Dotyczy to zwłaszcza takich chorób, jak:

- mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza;

- przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ich ryzyka (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworu estrogenozależnego, np. rak piersi u krewnych 1-ego stopnia;

- nadciśnienie tętnicze;

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych;

- kamica żółciowa;

- migrena lub (silne) bóle głowy;

- toczeń rumieniowaty układowy;

- hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej);

- padaczka;

- astma;

- otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia. Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania lub w przypadku wystąpienia:

- żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby;

- znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi;

- pojawienia się migrenowych bólów głowy;

- ciąży.

Hiperplazja endometrium

• Podawanie samych estrogenów przez dłuższy czas zwiększa ryzyko hiperplazji endometrium i raka endometrium (patrz punkt 4.8). Dodatkowe podawanie progestagenu przez co najmniej 12 dni cyklu kobietom z zachowaną macicą znacznie zmniejsza to ryzyko.

• W pierwszych miesiącach terapii mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia. Jeżeli objawy te wystąpią po pewnym czasie trwania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać przyczynę tego zaburzenia, przeprowadzając na przykład biopsję endometrium, celem wykluczenia nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy.

• Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do przedrakowych lub rakowych przekształceń w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego, należy rozważyć dodanie progestagenów do terapii zastępczej estrogenami u kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że u pacjentek tych nadal występują ogniska endometriozy.

Rak piersi

Randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo, badanie WHI (Women’s Health Initiative) oraz badania epidemiologiczne, w tym badanie MWS (the Million Women Study) wykazały zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet przyjmujących przez kilka lat estrogeny, kombinację estrogen-progestagen lub tibolon jako HTZ (patrz punkt 4.8). W przypadku wszystkich HTZ, zwiększone ryzyko staje się wyraźne w ciągu kilku lat stosowania leku i wzrasta proporcjonalnie do czasu trwania HTZ, jednak zmniejsza się do wielkości wyjściowych po kilku (najwyżej 5) latach od momentu zaprzestania stosowania HTZ.

W badaniu MWS, względne ryzyko raka piersi związane ze stosowaniem skoniugowanych estrogenów końskich (CEE) lub estradiolu (E2) było większe po dodaniu progestagenu, sekwencyjnie lub ciągle, i niezależne od rodzaju progestagenu. Nie udowodniono występowania różnic dotyczących ryzyka pomiędzy różnymi drogami podania.

W badaniu WHI, stosowanie terapii ciągłej złożonej skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) było związane z występowaniem raka piersi o nieco większych rozmiarach i częstszych przerzutach do miejscowych węzłów chłonnych w porównaniu z placebo.

HTZ, a zwłaszcza leczenie zawierające kombinację estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi w badaniu radiologicznym.

Żylna c horoba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z większym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Jedno randomizowane kontrolowane badanie kliniczne i badania epidemiologiczne wykazały od dwóch do trzech razy większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nie stosującymi HTZ. U kobiet nie stosujących HTZ liczbę zachorowań na ŻChZZ w ciągu 5 lat szacuje się na około 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i 8 przypadków na 1 000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Szacuje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków

ŻChZZ w okresie 5 lat wyniesie od 2 do 6 (średnio 4) na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i od 5 do 15 (średnio 9) na 1 000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym.

Powszechnie uznawane czynniki ryzyka ŻChZZ to występowanie tego typu zaburzeń u pacjentki lub u krewnych, znaczna otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²) oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na występowanie ŻChZZ.

Pacjentki, które chorowały na ŻChZZ lub mają skłonności do zakrzepicy, narażone są na większe ryzyko ŻChZZ. HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Jeśli w wywiadzie lekarskim stwierdzono zaburzenia zakrzepowo-zatorowe u pacjentki bądź w jej rodzinie lub, jeśli stwierdzono nawracające poronienia samoistne, należy określić ich przyczynę, aby wykluczyć skłonności do zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Do czasu dokładnej oceny predyspozycji do zaburzeń zakrzepowych lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego, stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. U kobiet już leczonych lekami przeciwzakrzepowymi, należy szczególnie krytycznie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ.

Ryzyko ŻChZZmoże zwiększać się okresowo w czasie dłuższego unieruchomienia, po dużym urazie lub ciężkiej operacji. Podobnie jak u wszystkich pacjentów po operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po planowanej operacji, zwłaszcza brzusznej lub ortopedycznej operacji kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ cztery do sześciu tygodni wcześniej, o ile jest to możliwe. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż od momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę.

W przypadku wystąpienia ŻChZZ po rozpoczęciu hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie produktu Fem 7 Combi należy przerwać.

Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza po zauważeniu u siebie objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (np. bolesnego obrzęku nogi, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba niedok rwienna serca

Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne nie dostarczyły dowodów potwierdzających korzystny wpływ terapii ciągłej złożonej skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu (MPA) na układ krążenia. W dwóch dużych badaniach klinicznych (badaniu WHI i HERS, ang. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) wykazano możliwy wzrost ryzyka zachorowania na choroby sercowo-naczyniowe w pierwszym roku stosowania i żadnych korzyści. W przypadku innych rodzajów HTZ, istnieją jedynie ograniczone dane z randomizowanych, kontrolowanych badań, dotyczących wpływu tych leków na zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe lub umieralność z ich powodu. Dlatego też nie wiadomo, czy uzyskane wyniki dotyczą także innych rodzajów HTZ.

Udar mózgu

Jedno duże, randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako wynik drugorzędowy, zwiększone ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu u zdrowych kobiet w czasie stosowania w sposób ciągły złożony skoniugowanych estrogenów i MPA. W przypadku kobiet nie stosujących HTZ szacuje się, że liczba udarów mózgu w ciągu 5 lat wynosi około 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 przypadków na 1 000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Szacuje się, że w przypadku kobiet stosujących skoniugowane estrogeny oraz octan medroksyprogesteronu przez 5 lat, ilość dodatkowych przypadków udaru mózgu wynosi od 0 do 3 (średnio 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 (średnio 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych rodzajów HTZ.

Rak jajnika

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe (co najmniej 5-10 letnie) stosowanie HTZ samymi estrogenami u kobiet z usuniętą macicą zwiększa ryzyko zachorowania na raka jajnika. Nie wiadomo, czy długotrwałe stosowanie złożonej HTZ powoduje inne ryzyko niż leczenie, w którym stosowano wyłącznie estrogen.

Inne zaburzenia

• Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego też należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być uważnie monitorowane, gdyż można spodziewać się zwiększenia stężenia substancji czynnych produktu Fem 7 Combi w krwiobiegu.

• Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu estrogenów.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), za pomocą stężenia T4 (poprzez chromatografię kolumnową lub metodą RIA), lub stężenia T3 (metodą RIA). Wychwyt wolnego T3 zostaje zmniejszony, wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększonego krążenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą zwiększyć się (angiotensynogen / substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Brak ostatecznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody z badania WHI wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65. lat. Nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inne rodzaje HTZ.