EPIRUBICIN ACCORD

Każdy ml zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny (Epirubicini hydrochloridum). Każda fiolka o pojemności 5, 10, 25 i 100 ml zawiera odpowiednio 10, 20, 50 i 200 mg chlorowodorku epirubicyny.

Substancja pomocnicza: zawiera 3,54 mg/ml sodu (0,154 mmol).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Epirubicyna jest przeciwwskazana:

? U pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, oraz inne antracykliny lub antracenodiony.

? Karmienie piersią

Stosowanie dożylne:

? U pacjentów z trwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

? U pacjentów ze znacznym zahamowaniem czynności szpiku kostnego w wyniku wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi lub radioterapii okołosercowej części śródpiersia i (lub) u pacjentów poddawanych leczeniu produktami leczniczymi o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (patrz punkt 4.5).

? U pacjentów leczonych maksymalnymi skumulowanymi dawkami epirubicyny i/lub innymi antracyklinami, (np. doksorubicyna lub daunorubicyna) lub antracenodionami (patrz punkt 4.4).

? U pacjentów z niewydolnością serca i naruszeniem mięśnia sercowego obecnie lub w wywiadzie.

? U pacjentów z ostrymi ogólnoustrojowymi zakażeniami.

? U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

? U pacjentów z ciężką arytmią

? U pacjentów z niestabilna dławicą piersiową

? U pacjentów z kardiomiopatią

Epirubicyna jest przeciwwskazana do podawania dopęcherzowego w przypadku:

? Zakażeń dróg moczowych.

? Guzów inwazyjnych penetrujących ściany pęcherza moczowego.

? Problemów z cewnikowaniem.

? Zapalenia pęcherza moczowego.

? Krwiomoczu.

Określenie częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, < 1/10); niezbyt często (≥1/1000, < 1/100); rzadko (≥1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Należy się spodziewać, że działania niepożądane po podaniu produktu leczniczego wystąpią u ponad 10% pacjentów stosujących epirubicynę.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą zahamowanie czynności szpiku kostnego, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, anoreksja, łysienie, zakażenia.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zakażenia

Częstość nieznana: zapalenie płuc, sepsa i szok septyczny mogą wystąpić na skutek zahamowania czynności szpiku kostnego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: ostra białaczka limfatyczna, wtórna białaczka szpikowa z lub bez fazy przedleukemicznej u pacjentów, którzy byli leczeni epirubicyną w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA. Białaczki te maja krótki okres utajenia (1-3 lat).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku* (leukopenia, granulocytopenia i neutropenia, gorączka z neutropenią, niedokrwistość). Niezbyt często: trombocytopenia.

Częstość nieznana: krwotoki i niedotlenienie tkanek (wynikające z zahamowania czynności szpiku).

* Duże dawki epirubicyny podawano bezpiecznie dużej liczbie nieleczonych pacjentów z różnymi guzami litymi i powodowały występowanie działań pożądanych, które nie różniły się od tych obserwowanych u pacjentów leczonych dawkami standardowymi, z wyjątkiem przemijającej ciężkiej neutropenii (< 500 granulocytów obojętnochłonnych/mm3przez okres < 7 dni), która występowała u większości pacjentów. Tylko kilku pacjentów wymagało hospitalizacji i leczenia podtrzymującego z powodu ciężkich powikłań infekcyjnych po dużych dawkach.

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko: hiperurykemia (jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: zawroty głowy

Zaburzenia widzenia

Częstość nieznana: zapalnie spojówek, zapalenie rogówki

Zaburzenia serca

Rzadko: kardiotoksyczność (zmiany w zapisie EKG, tachykardia, arytmia, kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca (duszność, obrzęki, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, płyn w opłucnej, cwałowy rytm serca), częstoskurcz komorowy, bradykardia, blok przedsionkowokomorowy, odnogi pęczka Hisa ) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył.

Częstość nieznana: Wstrząs. Wystąpiłyzdarzenia o charakterze zakrzepowo-zatorowym (w tym zatorowość płucna (w pojedynczych przypadkach zgon)).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Często: zapalenie błon śluzowych, które może pojawić się 5-10 dni po rozpoczęciu leczenia i zwykle jest powiązane z występowaniem zapalenia jamy ustnej, bolesnych nadżerek, owrzodzenia i krwawienia, głównie po stronie języka i podjęzykowej błony śluzowej przełyku, zapalenie przełyku, wymioty, biegunka, nudności.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: łysienie

Rzadko: pokrzywka

Częstość nieznana: lokalna toksyczność, wysypka, swędzenie, zmiany skórne, rumień, zaczerwienienie, przebarwienia skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość na napromieniowane skóry (reakcja po radioterapii; ang. radiation recall reaction)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często: czerwone zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu produktu leczniczego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko: brak miesiączki, brak plemników w nasieniu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: zaczerwienienie wzdłuż żyły, do której podaje się lek, stwardnienie żył, miejscowy ból i martwica tkanki (po przypadkowym podaniu leku poza żyłę).

Rzadko: gorączka, dreszcze, zawroty głowy, bardzo wysoka gorączka, złe samopoczucie, osłabienie.

Badania

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Częstość nieznana: bezobjawowe spadki frakcji wyrzutowej lewej komory

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często: po podaniu dopęcherzowym obserwowano zapalenie pęcherza moczowego na tle chemicznym,w niektórych przypadkach krwotoczne (patrz punkt 4.4).

Podanie dopęcherzowe

Ponieważ tylko niewielka ilość substancji czynnej jest wchłaniana do krwiobiegu po dopęcherzowym podaniu produktu leczniczego, występowanie ciężkich ogólnoustrojowych działań niepożądanych, jak również reakcji alergicznych jest rzadkie. Często zgłaszane są miejscowe reakcje jak uczucie pieczenia i częstomocz (pollakisuria). Okazjonalnie zgłaszano wystąpienie zapalenia pęcherza na tle bakteryjnym lub chemicznym (patrz punkt 4.4). Wymienione działania niepożądane są w większości przypadków odwracalne.

Epirubicyna przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego lub dopęcherzowego.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania epirubicyny u dzieci.

Podanie dożylne

Zaleca się podawanie epirubicyny przez cewnik podczas bieżącej infuzji dożylnej 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej), po upewnieniu się, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Dawka standardowa

W przypadku stosowania epirubicyny w monoterapii, zalecana dawka u dorosłych wynosi 60-90 mg/m2powierzchni ciała. Epirubicynę należy wstrzykiwać dożylnie przez 3 do 5 minut. Dawkę należy powtarzać w odstępach 21-dniowych, w zależności od stanu czynnościowego szpiku i układu krwiotwórczego pacjenta.

Jeśli wystąpią objawy toksyczności, w tym ciężka neutropenia i (lub) gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość (które mogłyby utrzymywać się w 21. dniu), mogą być wymagane modyfikacja dawki lub późniejsze podanie kolejnej dawki.

Duża dawka

W monoterapii raka płuc duże dawki epirubicyny należy podawać według następującego schematu:

?Drobnokomórkowy rak płuc (wcześniej nieleczony): 120 mg/m2w dniu 1., co 3 tygodnie.

W przypadku podawania dużych dawek, epirubicynę można stosować w dożylnym bolusie przez 3 do 5 minut lub w infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym pacjentów z wczesnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, zaleca się dożylne podawanie epirubicyny w dawkach od 100 mg/m2(jako pojedyncza dawka w dniu 1.) do 120 mg/m2(w dwóch dawkach podzielonych w dniu 1. i 8.), co 3-4 tygodnie, w skojarzeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie (zgodnie z lokalnymi zaleceniami).

U pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego spowodowanymi wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku, zaleca się podawanie mniejszych dawek (60-75 mg/m2w leczeniu standardowym oraz 105-120 mg/m2w leczeniu dużymi dawkami). Całkowita dawka przewidziana na cykl leczenia może być podzielona na 2-3 kolejne dni.

Następujące dawki epirubicyny są zwykle stosowane w monoterapii i leczeniu skojarzonym różnych nowotworów jak przedstawiono:

a

Dawki zwykle podawane w dniu 1. lub dniu 1., 2. i 3. w odstępach 21-dniowych

Leczenie skojarzone

W przypadku stosowania epirubicyny w skojarzeniu z innymi produktami cytotoksycznymi, jej dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Zwykle stosowane dawki przedstawiono w tabeli powyżej. Podczas ustalania maksymalnych dawek skumulowanych epirubicyny (zwykle: 720 ? 1000 mg/m2), należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie stosowane leki o potencjalnie kardiotoksycznym działaniu.

Zaburzenia czynności wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę w zależności od stężenia bilirubiny w surowicy według następującego schematu:

*AspAT ? aminotransferaza asparaginianowa

Zaburzenia czynności nerek

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki, ponieważ tylko ograniczona ilość epirubicyny jest eliminowana tą drogą. Należy rozważyć podawanie mniejszych dawek początkowych pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 450?mol/l).

Podawanie dopęcherzowe

W leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz raka in situ epirubicyna może być podawana do pęcherza moczowego. Nie powinno się jej podawać do pęcherza w leczeniu guzów inwazyjnych, które penetrują ścianę pęcherza. W takich przypadkach bardziej właściwe jest zastosowanie terapii ogólnej lub leczenia chirurgicznego (patrz punkt 4.3). Udowodniono również skuteczność stosowania epirubicyny dopęcherzowo w profilaktyce nawrotów po zabiegu przezcewkowej resekcji nowotworów powierzchownych pęcherza moczowego.

W leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się następujący schemat dawkowania, przy zastosowaniu poniższej tabeli rozcieńczeń:

Przez 8 tygodni jeden wlew tygodniowo 50 mg/50 ml (rozcieńczone w soli fizjologicznej lub jałowej wodzie destylowanej).

W przypadku wystąpienia toksyczności miejscowej zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml. Rak in situ: dawka do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnego tolerowania przez pacjenta).

W profilaktyce: 4 dawki 50 mg/50 ml podawane co tydzień , a następnie 11 takich samych dawek w odstępach comiesięcznych.

TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DO WLEWÓW DOPĘCHERZOWYCH

Roztwór należy utrzymać w pęcherzu przez 1-2 godziny. Aby uniknąć niepotrzebnego rozcieńczenia roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. W czasie utrzymywania wlewu, pacjent powinien okresowo zmieniać pozycję ciała i być poinstruowany, aby oddał mocz przy końcu przeznaczonego na wlew czasu.

Ogólne

Epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wyspecjalizowanego lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Wszelkie środki diagnostyczne i terapeutyczne powinny być łatwo dostępne celem przeprowadzenia terapii i leczenia możliwych powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku, zwłaszcza wywołanych stosowaniem dużych dawek epirubicyny.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną pacjent powinien odzyskać sprawność po ostrej toksyczności (np. zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i zakażenia uogólnione) związanej z uprzednim leczeniem cytotoksycznym.

Leczenia dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m2przez 3 do 4 tygodni) powoduje zazwyczaj wystąpienie działań niepożądanych podobnych do tych występujących po podaniu standardowych dawek (< 90 mg/m2przez 3 do 4 tygodni), jednakże nasilenie neutropenii i zapalenie jamy ustnej/zapalenie śluzówki może być zwiększone. Leczenie dużymi dawkami epirubicyny wymaga stałej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia klinicznych powikłań związanych ze znacznym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Zaburzenia czynności serca. Leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, która może pojawić się wcześnie (tj. ostra) lub późno (tj. opóźniona).

Kardiotoksyczność wczesna (tj. ostra). Wczesna kardiotoksyczność powstająca na skutek stosowania epirubicyny charakteryzuje się głównie częstoskurczem zatokowym i/lub nieprawidłowościami w zapisie elektrokardiogramu (EKG), takimi jak niespecyficzne zmiany fali ST-T. Zgłaszane również były: tachyarytmia, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy i bradykardia, jak również blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Zmiany te zwykle nie rozwijają się w kardiotoksyczność opóźnioną, rzadko są istotne klinicznie i nie muszą być wskazaniem do przerwania leczenia epirubicyną.

Kardiotoksycznośc późna (tj. opóźniona). Kardiotoksycznośc późna rozwija się na skutek długiego leczenia epirubicyną lub w przeciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Obserwowano wystąpienie późnych objawów kardiotoksyczności nawet kilka miesięcy do roku po zakończeniu leczenia.

Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, kardiomegalia i powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Zagrażająca życiu CHF jest najbardziej ciężką postacią kardiomiopatii powstającą na skutek stosowania antracyklin i stanowi wskazanie do zmniejszenia dawki leku.

Ryzyko rozwoju CHF wzrasta gwałtownie wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny powyżej 900 mg/m2, dawka ta może być przekroczona tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności (patrz punkt 5.1).

Zarówno przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną jak i w trakcie leczenia należy monitorować czynność serca pacjentów, aby zmniejszyć ryzyko ciężkiej niewydolności serca. Regularne monitorowanie LVEF w trakcie leczenia zmniejsza ryzyko ciężkiej niewydolności serca. Po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzenia czynności serca należy natychmiast przerwać podawanie epirubicyny. Odpowiednie metody ilościowe stosowane do wielokrotnej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują wielobramkową wentrykulografię radioizotopową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO).

Wyjściowa ocena czynności serca za pomocą badania EKG i/lub metod MUGA lub ECHO jest szczególnie zalecana wśród pacjentów z czynnikami ryzyka do wystąpienia kardiotoksyczności. Ponowne zastosowanie metod MUGA lub ECHO do oceny LVEF powinno być wykonywane w szczególności przy stosowaniu skumulowanej dawki antracyklin. Techniki stosowane do oceny czynność serca powinny być spójne podczas całego procesu leczenia.

Biorąc pod uwagę ryzyko kardiomiopatii, skumulowane dawki 900 mg/m2epirubicyny należy przekraczać tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności.

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują aktywne lub uśpione choroby układu krążenia, wcześniejszą lub równoczesną radioterapię w okolicy śródpiersiowej/osierdziowej, wcześniejsze leczenie innymi antarcyklinami lub antracenodionami, jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kurczliwość serca lub leków o działaniu kardiotoksycznym (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca u pacjentów otrzymujących wysokie dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności musi być ściśle monitorowana. Bez względu na występowanie czynników ryzyka podawanie niższych dawek skumulowanych epirubicyny także może wpływać na wystąpienie kardiotoksyczności. Istnieje prawdopodobieństwo addytywnej toksyczności epirubicyny i innych antracylkin lub antracenodionów.

Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Tak jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Profil hematologiczny w tym profil białych krwinek (WBC) powinien być oceniany przed i podczas każdego cyklu leczenia epirubicyną. Dawkozależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) jest dominującym objawem toksyczności hematologicznej epirubicyny i jest najczęstszą przyczyną limitującą wielkość dawki uderzeniowej produktu leczniczego. Objawy leukopenii i neutropenii są zazwyczaj ostrzejsze w przypadku stosowania wysokich dawek epirubicyny osiągając najwyższe natężenie między 10 a 14 dniem po podaniu produktu leczniczego. W większości przypadków poziom WBC/neutrofili wraca do wartości prawidłowych 21 dnia po podaniu produktu.

Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Kliniczne konsekwencje ciężkiego zaburzenia czynności szpiku kostnego obejmują gorączkę, infekcje, sepsę/posocznicę, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub śmierć.

Wtórna białaczka. Wtórną białaczkę występującą z lub bez preleukemii (stanu przedbiałaczkowego) obserwowano u pacjentów leczonych antracyklinami w tym epirubicyną. Wtórna białaczka występuję częściej przy stosowaniu skojarzonego leczenia epirubicyną z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w połączeniu z radioterapią, u pacjentów nie leczonych wcześniej lekami cytotoksycznymi lub gdy dawka antracyklin zostanie zwiększona. Okres latencji białaczki może wynosić 1-3 lat. (Patrz punkt 5.1).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Epirubicyna jest substancją wywołująca wymioty. W krótkim czasie po podaniu produktu leczniczego pojawia się zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej, które może doprowadzić w przeciągu kilku dni do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów objawy tego działania niepożądanego cofają się w 3 tygodniu po rozpoczęciu leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby. Główną drogą eliminacji epirubicyny jest układ wątrobowożółciowy. Należy monitorować stężenie bilirubiny i poziomu AST w surowicy krwi przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia epirubicyną. U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny i AST w surowicy może występować wolniejszy klirens produktu leczniczego z jednoczesnym wzrostem toksyczności. U tych pacjentów zaleca się zastosowanie niższych dawek produktu leczniczego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni być leczeni epirubicyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek. Przed rozpoczęciem terapii, jaki i w trakcie jej trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 5 mg/dL należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. W miejscu podania może pojawić się stwardnienie ścian naczynia żylnego na skutek wstrzyknięcia produktu leczniczego do małych naczyń krwionośnych lub na skutek wielokrotnego podawania do tej samej żyły. Przestrzegając zasad dawkowania produktu leczniczego można zminimalizować ryzyko zapalenia żył/zakrzepowego zapalenia żył występującego w miejscu podania (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie. Wynaczynienie epirubicyny podczas iniekcji dożylnej może powodować ból, poważne uszkodzenie tkanek (pęcherze, ciężkie zapalenie tkanki łącznej), martwicę tkanek. Jeżeli wystąpią objawy wynaczynienia podczas podawania dożylnego epirubicyny wlew produktu należy natychmiast przerwać. Występujący ból można złagodzić poprzez ochłodzenie powierzchni podawania i utrzymywanie go w stanie schłodzenia przez 24 godziny. Ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wynaczynienia pacjent powinien być pod ścisła kontrolą lekarza. W przypadku wystąpienia martwicy należy się skonsultować z chirurgiem plastycznym w celu usunięcia martwej tkanki.

Inne zaburzenia. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w przypadku stosowania epirubicyny opisywano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i zjawisk zakrzepowo-zatorowych w tym zatoru tętnicy płucnej (w niektórych przypadkach śmiertelnego).

Zespół rozpadu guza. Epirubicyna może powodować hiperurykemię ze względu na znaczny katabolizm puryn, który towarzyszy szybkiemu polekowemu rozpadowi komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanów, wapnia i kreatyniny we krwi. Potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza można minimalizować poprzez nawadnianie pacjenta, alkalizację moczu oraz profilaktykę hiperurykemi podając allopurinol.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na infekcje. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych (o osłabionej zjadliwości) szczepionek pacjentom z obniżoną przez chemioterapeutyki odpornością, w tym epirubicynę, może spowodować wystąpienie ostrych lub śmiertelnych infekcji. (Patrz punkt 4.5).

Zaburzenia układu rozrodczego. Epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, leczeni epirubicyną, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady genetyka.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dla innych dróg podania produktu leczniczego

Podanie dopęcherzowe ? epirubicyna może powodować chemiczne zapalenie pęcherza moczowego (trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, moczenie nocne, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza) oraz ściśnięcie pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy z cewnikowaniem pacjenta (np. niedrożność cewki moczowej na skutek występowania dużego guza wewnątrz pęcherza moczowego).

Podanie dotętnicze ? dotętnicze podanie epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może powodować (oprócz toksyczności ogólnej jakościowo podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym epirubicyny) miejscowe lub obszarowe zaburzenia obejmujące wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu produktu leczniczego do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie dróg żółciowych występujące z powodu polekowego pierwotnego stwardniejącego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może doprowadzić do szerokiej martwicy tkanek, które uległy perfuzji.

Ogólne

Epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wyspecjalizowanego lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Wszelkie środki diagnostyczne i terapeutyczne powinny być łatwo dostępne celem przeprowadzenia terapii i leczenia możliwych powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku, zwłaszcza wywołanych stosowaniem dużych dawek epirubicyny.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną pacjent powinien odzyskać sprawność po ostrej toksyczności (np. zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i zakażenia uogólnione) związanej z uprzednim leczeniem cytotoksycznym.

Leczenia dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m2przez 3 do 4 tygodni) powoduje zazwyczaj wystąpienie działań niepożądanych podobnych do tych występujących po podaniu standardowych dawek (< 90 mg/m2przez 3 do 4 tygodni), jednakże nasilenie neutropenii i zapalenie jamy ustnej/zapalenie śluzówki może być zwiększone. Leczenie dużymi dawkami epirubicyny wymaga stałej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia klinicznych powikłań związanych ze znacznym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Zaburzenia czynności serca. Leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, która może pojawić się wcześnie (tj. ostra) lub późno (tj. opóźniona).

Kardiotoksyczność wczesna (tj. ostra). Wczesna kardiotoksyczność powstająca na skutek stosowania epirubicyny charakteryzuje się głównie częstoskurczem zatokowym i/lub nieprawidłowościami w zapisie elektrokardiogramu (EKG), takimi jak niespecyficzne zmiany fali ST-T. Zgłaszane również były: tachyarytmia, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy i bradykardia, jak również blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Zmiany te zwykle nie rozwijają się w kardiotoksyczność opóźnioną, rzadko są istotne klinicznie i nie muszą być wskazaniem do przerwania leczenia epirubicyną.

Kardiotoksycznośc późna (tj. opóźniona). Kardiotoksycznośc późna rozwija się na skutek długiego leczenia epirubicyną lub w przeciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Obserwowano wystąpienie późnych objawów kardiotoksyczności nawet kilka miesięcy do roku po zakończeniu leczenia.

Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, kardiomegalia i powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Zagrażająca życiu CHF jest najbardziej ciężką postacią kardiomiopatii powstającą na skutek stosowania antracyklin i stanowi wskazanie do zmniejszenia dawki leku.

Ryzyko rozwoju CHF wzrasta gwałtownie wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny powyżej 900 mg/m2, dawka ta może być przekroczona tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności (patrz punkt 5.1).

Zarówno przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną jak i w trakcie leczenia należy monitorować czynność serca pacjentów, aby zmniejszyć ryzyko ciężkiej niewydolności serca. Regularne monitorowanie LVEF w trakcie leczenia zmniejsza ryzyko ciężkiej niewydolności serca. Po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzenia czynności serca należy natychmiast przerwać podawanie epirubicyny. Odpowiednie metody ilościowe stosowane do wielokrotnej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują wielobramkową wentrykulografię radioizotopową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO).

Wyjściowa ocena czynności serca za pomocą badania EKG i/lub metod MUGA lub ECHO jest szczególnie zalecana wśród pacjentów z czynnikami ryzyka do wystąpienia kardiotoksyczności. Ponowne zastosowanie metod MUGA lub ECHO do oceny LVEF powinno być wykonywane w szczególności przy stosowaniu skumulowanej dawki antracyklin. Techniki stosowane do oceny czynność serca powinny być spójne podczas całego procesu leczenia.

Biorąc pod uwagę ryzyko kardiomiopatii, skumulowane dawki 900 mg/m2epirubicyny należy przekraczać tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności.

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują aktywne lub uśpione choroby układu krążenia, wcześniejszą lub równoczesną radioterapię w okolicy śródpiersiowej/osierdziowej, wcześniejsze leczenie innymi antarcyklinami lub antracenodionami, jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kurczliwość serca lub leków o działaniu kardiotoksycznym (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca u pacjentów otrzymujących wysokie dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności musi być ściśle monitorowana. Bez względu na występowanie czynników ryzyka podawanie niższych dawek skumulowanych epirubicyny także może wpływać na wystąpienie kardiotoksyczności. Istnieje prawdopodobieństwo addytywnej toksyczności epirubicyny i innych antracylkin lub antracenodionów.

Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Tak jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Profil hematologiczny w tym profil białych krwinek (WBC) powinien być oceniany przed i podczas każdego cyklu leczenia epirubicyną. Dawkozależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) jest dominującym objawem toksyczności hematologicznej epirubicyny i jest najczęstszą przyczyną limitującą wielkość dawki uderzeniowej produktu leczniczego. Objawy leukopenii i neutropenii są zazwyczaj ostrzejsze w przypadku stosowania wysokich dawek epirubicyny osiągając najwyższe natężenie między 10 a 14 dniem po podaniu produktu leczniczego. W większości przypadków poziom WBC/neutrofili wraca do wartości prawidłowych 21 dnia po podaniu produktu.

Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Kliniczne konsekwencje ciężkiego zaburzenia czynności szpiku kostnego obejmują gorączkę, infekcje, sepsę/posocznicę, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub śmierć.

Wtórna białaczka. Wtórną białaczkę występującą z lub bez preleukemii (stanu przedbiałaczkowego) obserwowano u pacjentów leczonych antracyklinami w tym epirubicyną. Wtórna białaczka występuję częściej przy stosowaniu skojarzonego leczenia epirubicyną z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w połączeniu z radioterapią, u pacjentów nie leczonych wcześniej lekami cytotoksycznymi lub gdy dawka antracyklin zostanie zwiększona. Okres latencji białaczki może wynosić 1-3 lat. (Patrz punkt 5.1).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Epirubicyna jest substancją wywołująca wymioty. W krótkim czasie po podaniu produktu leczniczego pojawia się zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej, które może doprowadzić w przeciągu kilku dni do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów objawy tego działania niepożądanego cofają się w 3 tygodniu po rozpoczęciu leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby. Główną drogą eliminacji epirubicyny jest układ wątrobowożółciowy. Należy monitorować stężenie bilirubiny i poziomu AST w surowicy krwi przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia epirubicyną. U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny i AST w surowicy może występować wolniejszy klirens produktu leczniczego z jednoczesnym wzrostem toksyczności. U tych pacjentów zaleca się zastosowanie niższych dawek produktu leczniczego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni być leczeni epirubicyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek. Przed rozpoczęciem terapii, jaki i w trakcie jej trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 5 mg/dL należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. W miejscu podania może pojawić się stwardnienie ścian naczynia żylnego na skutek wstrzyknięcia produktu leczniczego do małych naczyń krwionośnych lub na skutek wielokrotnego podawania do tej samej żyły. Przestrzegając zasad dawkowania produktu leczniczego można zminimalizować ryzyko zapalenia żył/zakrzepowego zapalenia żył występującego w miejscu podania (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie. Wynaczynienie epirubicyny podczas iniekcji dożylnej może powodować ból, poważne uszkodzenie tkanek (pęcherze, ciężkie zapalenie tkanki łącznej), martwicę tkanek. Jeżeli wystąpią objawy wynaczynienia podczas podawania dożylnego epirubicyny wlew produktu należy natychmiast przerwać. Występujący ból można złagodzić poprzez ochłodzenie powierzchni podawania i utrzymywanie go w stanie schłodzenia przez 24 godziny. Ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wynaczynienia pacjent powinien być pod ścisła kontrolą lekarza. W przypadku wystąpienia martwicy należy się skonsultować z chirurgiem plastycznym w celu usunięcia martwej tkanki.

Inne zaburzenia. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w przypadku stosowania epirubicyny opisywano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i zjawisk zakrzepowo-zatorowych w tym zatoru tętnicy płucnej (w niektórych przypadkach śmiertelnego).

Zespół rozpadu guza. Epirubicyna może powodować hiperurykemię ze względu na znaczny katabolizm puryn, który towarzyszy szybkiemu polekowemu rozpadowi komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanów, wapnia i kreatyniny we krwi. Potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza można minimalizować poprzez nawadnianie pacjenta, alkalizację moczu oraz profilaktykę hiperurykemi podając allopurinol.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na infekcje. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych (o osłabionej zjadliwości) szczepionek pacjentom z obniżoną przez chemioterapeutyki odpornością, w tym epirubicynę, może spowodować wystąpienie ostrych lub śmiertelnych infekcji. (Patrz punkt 4.5).

Zaburzenia układu rozrodczego. Epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, leczeni epirubicyną, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady genetyka.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dla innych dróg podania produktu leczniczego

Podanie dopęcherzowe ? epirubicyna może powodować chemiczne zapalenie pęcherza moczowego (trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, moczenie nocne, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza) oraz ściśnięcie pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy z cewnikowaniem pacjenta (np. niedrożność cewki moczowej na skutek występowania dużego guza wewnątrz pęcherza moczowego).

Podanie dotętnicze ? dotętnicze podanie epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może powodować (oprócz toksyczności ogólnej jakościowo podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym epirubicyny) miejscowe lub obszarowe zaburzenia obejmujące wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu produktu leczniczego do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie dróg żółciowych występujące z powodu polekowego pierwotnego stwardniejącego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może doprowadzić do szerokiej martwicy tkanek, które uległy perfuzji.