EPIMEDAC

1 ml roztworu zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny.

Jedna fiolka po 5 ml zawiera 10 mg chlorowodorku epirubicyny.

Jedna fiolka po 10 ml zawiera 20 mg chlorowodorku epirubicyny.

Jedna fiolka po 25 ml zawiera 50 mg chlorowodorku epirubicyny.

Jedna fiolka po 50 ml zawiera 100 mg chlorowodorku epirubicyny.

Jedna fiolka po 100 ml zawiera 200 mg chlorowodorku epirubicyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na epirubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, inne antracykliny lub antracenodiony.

Laktacja (patrz punkt 4.6).

Podanie dożylne:

- utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego

- ciężkie zaburzenia czynności wątroby

- ciężka niewydolność mięśnia sercowego

- niedawno przebyty zawał serca

- ciężkie arytmie

- wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi epirubicyny i (lub) leczenie innymi antracyklinami i antracenodionami (patrz punkt 4.4)

- pacjenci z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi

- niestabilna dławica piersiowa

- kardiomiopatia

- ostre stany zapalne serca

Podanie do pęcherza moczowego:

- zakażenia dróg moczowych

- inwazyjny nowotwór naciekający pęcherz moczowy

- problemy związane z cewnikowaniem

- zapalenie pęcherza moczowego

- krwiomocz

- skurcz pęcherza moczowego

- zaleganie w pęcherzu dużej objętości moczu

Podczas leczenia epirubicyną obserwowano i zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z podaną częstością:

Bardzo często (≥ 1/10);

Często (≥ 1/100 do <  1/10);

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do <  1/100);

Rzadko (≥ 1/10 000 do <  1/1 000);

Bardzo rzadko (<  1/10 000);

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Można przewidywać, że działania niepożądane wystąpią u ponad 10 % leczonych pacjentów. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, jadłowstręt, łysienie i zakażenia.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy):

Wtórna ostra białaczka szpikowa ze stanem przedbiałaczkowym lub bez - u pacjentów leczonych równocześnie epirubicyną i lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA.

Białaczki tego typu mają krótki okres utajenia (1 do 3 lat).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Wysokie dawki epirubicyny, które bezpiecznie podano dużej liczbie wcześniej nieleczonych pacjentów z powodu różnego rodzaju guzów litych, powodowały działania niepożądane nieróżniące się od działań zaobserwowanych przy dawkach konwencjonalnych. Wyjątek stanowiła odwracalna ciężka neutropenia (<  500 neutrofilów/mm³ przez <  7 dni), która wystąpiła u większości pacjentów. Tylko u niewielu pacjentów konieczna była hospitalizacja i terapia wspomagająca z powodu ciężkich powikłań zakaźnych przy wysokich dawkach leku.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Zazwyczaj odwracalne łysienie u 60 – 90 % leczonych osób; równocześnie brak zarostu twarzy u mężczyzn.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Zapalenie śluzówek – może wystąpić 5 do 10 dni po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj obejmuje zapalenie jamy ustnej z bolesnymi obszarami, nadżerki, owrzodzenia i krwawienia, głównie wzdłuż bocznych krawędzi języka oraz śluzówki podjęzykowej.

Może dojść do miejscowego bólu i martwicy tkanki (jako wynik nieumyślnego wstrzyknięcia pozanaczyniowego).

Podanie dopęcherzwe:

Ponieważ tylko mała ilość substancji czynnej jest wchłaniana po podaniu dopęcherzowym, rzadko występują ciężkie układowe działania niepożądane i reakcje uczuleniowe. Często zgłaszane są miejscowe reakcje podobne do pieczenia i częste oddawanie moczu (częstomocz). Czasami zgłaszano przypadki bakteryjnego lub chemicznego zapalenia pęcherza (patrz punkt 4.4). Te działania niepożądane są zwykle odwracalne.

Epirubicyna jest przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego lub do podawania do pęcherza moczowego.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności epirubicyny u dzieci.

Podawanie dożylne

Zaleca się podawanie epirubicyny w roztworze soli fizjologicznej w ciągłej infuzji dożylnej, po sprawdzeniu prawidłowego położenia kaniuli w żyle. Należy uważać, aby nie dopuścić do wynaczynienia (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia natychmiast wstrzymać infuzję.

Dawkowanie

Aby uniknąć kardiotoksyczności, nie należy przekraczać całkowitej skumulowanej dawki epirubicyny wynoszącej 900 – 1000 mg/m² powierzchni ciała (patrz punkt 4.4).

Dawka konwencjonalna

W razie stosowania epirubicyny w ramach monoterapii, jej zalecana dawka u dorosłych wynosi

60 – 90 mg/m² powierzchni ciała. Należy wstrzykiwać epirubicynę dożylnie przez 3 – 5 minut. Podanie dawki należy powtarzać co 21 dni w zależności od parametrów hematologicznych oraz czynności szpiku kostnego u pacjenta.

W razie pojawienia się objawów toksyczności, jak np. neutropenii / gorączki neutropenicznej oraz małopłytkowości (które mogą występować również w 21. dniu terapii), może być konieczna zmiana dawki lub opóźnienie podania następnej dawki.

Dawka wysoka

W przypadku stosowania epirubicyny w ramach wysokodawkowej monoterapii raka płuca należy postępować według następującego schematu:

- rak drobnokomórkowy płuca (uprzednio nieleczony): 120 mg/m² powierzchni ciała w dzień 1, co 3 tygodnie;

W leczeniu wysokodawkowym, epirubicynę można podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego przez 3 – 5 minut lub w postaci infuzji trwającej do 30 minut.

Rak piersi

W ramach leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym stadium raka piersi i zajętymi węzłami chłonnymi zaleca się dożylne dawki epirubicyny w zakresie od 100 mg/m² (jako pojedynczą dawkę pierwszego dnia terapii) do 120 mg/m² (podzielone na dwie dawki dnia 1 i 8) co 3 – 4 tygodnie w kombinacji z podawanym dożylnie cyklofosfamidem i 5‑fluorouracylem oraz podawanym doustnie tamoksyfenem.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego spowodowanymi wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, podeszłym wiekiem albo naciekiem nowotworowym szpiku kostnego, zaleca się mniejsze dawki (60 – 75 mg/m² w dawkowaniu konwencjonalnym oraz 105 – 120 mg/m² w dawkowaniu wysokim). Można podzielić całkowitą dawkę jednego cyklu leczenia podając częściowe dawki przez 2 – 3 kolejne dni.

Poniższa tabela przedstawia dawki epirubicyny zazwyczaj podawane w ramach monoterapii oraz złożonej chemioterapii innych nowotworów:

^a Dawki zazwyczaj stosowane dnia 1 lub dnia 1, 2 i 3 w odstępach co 21 dni.

Leczenie złożone

W razie stosowania epirubicyny razem z innymi produktami cytotoksycznymi należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Powyższa tabela przedstawia dawki zazwyczaj stosowane.

Zaburzona czynność wątroby

Eliminacja epirubicyny odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów o zaburzonej czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę na podstawie poziomu bilirubiny w osoczu według następującego schematu:

Zaburzona czynność nerek

Ze względu na ograniczoną ilość epirubicyny wydalanej przez nerki, umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Może jednak zajść konieczność dostosowania dawki u pacjentów z poziomem kreatyniny w osoczu >  5 mg/dl.

Podanie do pęcherza moczowego

W celu leczenia raka powierzchniowego pęcherza moczowego oraz raka in situ można podawać epirubicynę do pęcherza moczowego. Nie należy podawać epirubicyny do pęcherza moczowego w celu leczenia inwazyjnych nowotworów, które przeniknęły przez ścianę pęcherza moczowego. W tych przypadkach bardziej stosowne jest leczenie ogólnoustrojowe lub operacyjne (patrz punkt 4.3). Epirubicynę również skutecznie stosowano wewnątrzpęcherzowo w ramach leczenia zapobiegawczego przeciw nawrotom raka powierzchniowego pęcherza moczowego po wycięciu przezcewkowym.

W celu leczenia raka powierzchniowego pęcherza moczowego zaleca się postępowanie podane w poniższej tabeli rozcieńczeń:

8 razy po jednym wprowadzeniu na tydzień po 50 mg /50 ml (rozcieńczone w płynie fizjologicznym lub w wodzie do wstrzykiwań).

W razie objawów toksyczności miejscowej zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg /50 ml.

Rak in situ: do 80 mg / 50 ml (w zależności od indywidualnej tolerancji u pacjenta)

Zapobiegawczo: 4 razy po jednym podaniu na tydzień po 50 mg / 50 ml, następnie 11 razy po jednym podaniu na miesiąc w tej samej dawce.

TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DO PODANIA DO PĘCHERZA MOCZOWEGO

Roztwór należy utrzymać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. Aby zapobiec niepożądanemu rozcieńczeniu przez mocz, pacjentowi należy zakazać przyjmowania płynów przez 12 godzin przed wprowadzeniem roztworu. Pacjenta z napełnionym pęcherzem moczowym należy od czasu do czasu obracać i na koniec zabiegu powinien on oddać mocz.

Ogólne – Epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii cytotoksycznej.

Leczenie epirubicyną można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ostrych objawów toksyczności powstałych po wcześniejszym leczeniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, śluzówek, neutropenia, trombocytopenia i zakażenia uogólnione).

Pomimo, że leczenie dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² co 3 lub 4 tygodnie) powoduje działania niepożądane na ogół podobne do działań niepożądanych obserwowanych po podaniu standardowych dawek (<  90 mg/m² co 3 lub 4 tygodnie), to jednak nasilenie neutropenii i zapalenia śluzówek jamy ustnej może być większe. Leczenie dużymi dawkami epirubicyny wymaga szczególnej uwagi w związku z możliwością wystąpienia powikłań klinicznych spowodowanych silnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Czynność serca – Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, której objawy mogą pojawiać się w postaci wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych) działań niepożądanych.

Wczesne (ostre) objawy. Wczesna kardiotoksyczność epirubicyny obejmuje głównie częstoskurcz zatokowy i (lub) nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG) takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST‑T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Takie objawy nie zawsze wskazują na wystąpienie opóźnionej w czasie kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle są przemijające, odwracalne i nie powodują rozważenia przerwania leczenia epirubicyną.

Późne (opóźnione) objawy. Opóźniona w czasie kardiotoksyczność zwykle pojawia się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2 – 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale obserwowano również późniejsze objawy (od kilku miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia). Objawem opóźnionej kardiomiopatii jest zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) są objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca (CHF) takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność krążenia jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.

Ryzyko rozwoju CHF wzrasta szybko wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny przekraczającej 900 mg/m². W przypadku przekroczenia takiej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1).

Monitorowanie czynności serca. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia pacjentów epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia.

Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia wielobramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA - multi-gated radionuclide angiography) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG i badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić taką samą metodą badania przez cały okres obserwacji.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Spowodowana przez antracykliny kardiomiopatia jest związana z trwałym obniżeniem amplitudy zespołu QRS, z przedłużeniem poza normalne granice odstępów między skurczami (PEP) oraz ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej (LVET). Mimo że zmiany w EKG mogą być wskaźnikiem kardiomiopatii spowodowanej przez antracykliny, to jednak EKG nie jest na tyle czułą lub swoistą metodą, by z jej pomocą można było ustalić kardiotoksyczność związaną z antracyklinami.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są: czynna lub bezobjawowa choroba serca, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz równoczesne stosowanie innych leków upośledzających czynność skurczową serca lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca musi być szczególnie dokładnie monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się.

Toksyczność hematologiczna–Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w czasie leczenia należy wykonać badania hematologiczne, w tym oznaczenie liczby białych krwinek (WBC) z wzorem odsetkowym. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre hematologiczne działania toksyczne epirubicyny. Leukopenia i neutropenia są na ogół bardziej nasilone po zastosowaniu schematów z dużymi dawkami epirubicyny. Nadir leukopenii i neutropenii występuje zazwyczaj między 10. a 14. dniem po podaniu epirubicyny. Działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka – U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, obserwowano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których leki te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt5.1).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – Epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie jamy ustnej/ błon śluzowych, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.

Czynność wątroby – Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy.Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w trakcie leczenia należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT klirens produktu może być obniżony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek – Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi >  5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Działanie w miejscu wstrzyknięcia– W następstwie wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie– Wynaczynienie epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie leku. Ból odczuwany przez pacjenta można łagodzić przez schłodzenie danego obszaru i kontynuowanie chłodzenia przez 24 godziny. W związku z możliwością wystąpienia martwicy po kilku tygodniach od wynaczynienia, pacjenta należy objąć ścisłą obserwacją. W przypadku wynaczynienia należy skonsultować z chirurgiem plastycznym ewentualne wykonanie zabiegu.

Inne – Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu).

Zespół lizy guza – Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w następstwie działania leku (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.

W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu.

Działania immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia – Podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje, u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku stosowania chemioterapii, w tym epirubicyny, może powodować ciężkie lub prowadzące do zgonu zakażenia (patrz punkt 4.5).

Układ rozrodczy – Epirubicyna może powodować genotoksyczność. Mężczyźni i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy doradzić uzyskanie odpowiedniej porady genetycznej, jeśli jest to właściwe i dostępne.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania

Podanie dopęcherzowe – Dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego.Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Ogólne – Epirubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii cytotoksycznej.

Leczenie epirubicyną można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ostrych objawów toksyczności powstałych po wcześniejszym leczeniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, śluzówek, neutropenia, trombocytopenia i zakażenia uogólnione).

Pomimo, że leczenie dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² co 3 lub 4 tygodnie) powoduje działania niepożądane na ogół podobne do działań niepożądanych obserwowanych po podaniu standardowych dawek (<  90 mg/m² co 3 lub 4 tygodnie), to jednak nasilenie neutropenii i zapalenia śluzówek jamy ustnej może być większe. Leczenie dużymi dawkami epirubicyny wymaga szczególnej uwagi w związku z możliwością wystąpienia powikłań klinicznych spowodowanych silnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Czynność serca – Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, której objawy mogą pojawiać się w postaci wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych) działań niepożądanych.

Wczesne (ostre) objawy. Wczesna kardiotoksyczność epirubicyny obejmuje głównie częstoskurcz zatokowy i (lub) nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG) takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST‑T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Takie objawy nie zawsze wskazują na wystąpienie opóźnionej w czasie kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle są przemijające, odwracalne i nie powodują rozważenia przerwania leczenia epirubicyną.

Późne (opóźnione) objawy. Opóźniona w czasie kardiotoksyczność zwykle pojawia się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2 – 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale obserwowano również późniejsze objawy (od kilku miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia). Objawem opóźnionej kardiomiopatii jest zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) są objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca (CHF) takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność krążenia jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.

Ryzyko rozwoju CHF wzrasta szybko wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny przekraczającej 900 mg/m². W przypadku przekroczenia takiej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1).

Monitorowanie czynności serca. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia pacjentów epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia.

Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia wielobramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA - multi-gated radionuclide angiography) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG i badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić taką samą metodą badania przez cały okres obserwacji.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Spowodowana przez antracykliny kardiomiopatia jest związana z trwałym obniżeniem amplitudy zespołu QRS, z przedłużeniem poza normalne granice odstępów między skurczami (PEP) oraz ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej (LVET). Mimo że zmiany w EKG mogą być wskaźnikiem kardiomiopatii spowodowanej przez antracykliny, to jednak EKG nie jest na tyle czułą lub swoistą metodą, by z jej pomocą można było ustalić kardiotoksyczność związaną z antracyklinami.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są: czynna lub bezobjawowa choroba serca, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz równoczesne stosowanie innych leków upośledzających czynność skurczową serca lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5).

Czynność serca musi być szczególnie dokładnie monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się.

Toksyczność hematologiczna–Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w czasie leczenia należy wykonać badania hematologiczne, w tym oznaczenie liczby białych krwinek (WBC) z wzorem odsetkowym. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre hematologiczne działania toksyczne epirubicyny. Leukopenia i neutropenia są na ogół bardziej nasilone po zastosowaniu schematów z dużymi dawkami epirubicyny. Nadir leukopenii i neutropenii występuje zazwyczaj między 10. a 14. dniem po podaniu epirubicyny. Działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka – U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, obserwowano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których leki te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt5.1).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – Epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie jamy ustnej/ błon śluzowych, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.

Czynność wątroby – Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy.Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w trakcie leczenia należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT klirens produktu może być obniżony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek – Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi >  5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Działanie w miejscu wstrzyknięcia– W następstwie wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie– Wynaczynienie epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie leku. Ból odczuwany przez pacjenta można łagodzić przez schłodzenie danego obszaru i kontynuowanie chłodzenia przez 24 godziny. W związku z możliwością wystąpienia martwicy po kilku tygodniach od wynaczynienia, pacjenta należy objąć ścisłą obserwacją. W przypadku wynaczynienia należy skonsultować z chirurgiem plastycznym ewentualne wykonanie zabiegu.

Inne – Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu).

Zespół lizy guza – Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w następstwie działania leku (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.

W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu.

Działania immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia – Podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje, u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku stosowania chemioterapii, w tym epirubicyny, może powodować ciężkie lub prowadzące do zgonu zakażenia (patrz punkt 4.5).

Układ rozrodczy – Epirubicyna może powodować genotoksyczność. Mężczyźni i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy doradzić uzyskanie odpowiedniej porady genetycznej, jeśli jest to właściwe i dostępne.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania

Podanie dopęcherzowe – Dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego.Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).