ENTECAVIR TEVA

Entecavir Teva 0,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).

Entecavir Teva 1 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których

1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1). Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynosz ąc ą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynosz ąc ą 69 tygodni) i lamiwudyny , obejmuj ące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach.

Działania niepożądane, których możliwy związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszaj ąc ą się ciężkością.

Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4).

Leczenie trwaj ące ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotycz ących bezpieczeństwa stosowania.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy ( GGN ) i ponad 2-krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczaj ąc ą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczaj ąc ą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów.

W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczaj ące wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczaj ące wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczaj ącym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczaj ące wartość początkową wystąpiło u 2% pacjentów, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczaj ące wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm ³ u mniej niż 1% pacjentów.

Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmuj ących pacjentów nieotrzymuj ących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczaj ące ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmuj ących pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczaj ące ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 - 5 tygodni. U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii > 2 log ₁₀ /ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem , opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmuj ących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymuj ących entekawir i 10% otrzymuj ących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczaj ące ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)]. U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymuj ących entekawir , mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 - 24

tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg . W badaniach obejmuj ących pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymuj ących entekawir i u żadnego otrzymuj ącego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów.

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d. Dzieci i młodzież

Informacje dotycz ące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat opieraj ą się na dwóch trwaj ących badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV ; jednym badaniu fazy 2 oceniaj ącym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg , którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem , były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1).

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym , otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Bior ąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego ( HCC ) w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynosz ąc ą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku

do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm ³ u 20%.

Doświadczenia z u działem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: p rofil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV , otrzymuj ących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy - wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe ) zawieraj ące lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4).

Płeć i wiek: n ie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (~ 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (~ 5% pacjentów powyżej 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych:

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Wyrównana czynność wątroby

Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana z posiłkiem lub bez posiłku.

Pacjenci nieodpowiadaj ący na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkuj ących oporność na lamiwudynę [ LVDr ]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występuj ą mutacje LVDr , należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).

Niewyrównana czynność wątroby

U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy j ą podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadaj ący na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1.

Czas trwania leczenia

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następuj ących przypadkach:

• u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs , lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),

• u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. W przypadku leczenia trwaj ącego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę maj ącą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta.

Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.

Dzieci i młodzież

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest Entecavir Teva 0,5 mg tabletki powlekane, a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny roztwór doustny.

Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotycz ących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikaj ące z długotrwałej

supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy

przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg , a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg .

Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg niezależnie od posiłków. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 32,6 kg

można stosować roztwór doustny.

Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotycz ącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następuj ących przypadkach:

• u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po

serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty- HBe w dwóch

kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.

Pozaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).

• u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek oraz punkt 5.2).

Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy.

Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniej sza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej ( CAPD ).

Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Entecavir Teva roztwór doustny zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększaj ąc odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapoluj ąc ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest entekawir w postaci roztworu doustnego

** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy

Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Sposób podawania Podanie doustne.

Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapoluj ąc ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzuj ące się przemijaj ącym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 - 5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończ ące się zgonem.

Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 - 24 tygodni. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg ChildTurcotte-Pugh ( CTP ), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu w tej grupie pacjentów należy dokładnie monitorować stan kliniczny i parametry laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1).

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i

stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekavir jest analogiem nukleozydów, takiego ryzyka nie można

wykluczyć.

Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowne zwiększenie aktywności aminotransferaz, postępuj ące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna/mleczanowa o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończ ących się

śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie

wątroby,niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisuj ąc analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będ ącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia maj ącego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego

wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV , koduj ące substytucje warunkuj ące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkuj ące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadaj ącej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne powikłania podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z

niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV

< 50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV > 8,0 log ₁₀ j.m./ml (patrz punkt

5.1). Entekawir należy stosować u tych pacj entów jedynie wtedy, gdy potencj alne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwaj ące do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.

Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymuj ących cyklosporynę lub takrolimus , należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotycz ących

skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV , nieotrzymuj ący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego : nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej ( HAART ) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się

jego stosowania w tym wskazaniu.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe :

entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV , u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotycz ących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotycz ące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski

3

(< 200 komórek/mm ).

Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapoluj ąc ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzuj ące się przemijaj ącym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 - 5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończ ące się zgonem.

Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 - 24 tygodni. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg ChildTurcotte-Pugh ( CTP ), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu w tej grupie pacjentów należy dokładnie monitorować stan kliniczny i parametry laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1).

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i

stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekavir jest analogiem nukleozydów, takiego ryzyka nie można

wykluczyć.

Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowne zwiększenie aktywności aminotransferaz, postępuj ące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna/mleczanowa o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończ ących się

śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie

wątroby,niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisuj ąc analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będ ącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia maj ącego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego

wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV , koduj ące substytucje warunkuj ące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir ( ETVr ). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkuj ące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nieodpowiadaj ących na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadaj ącej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir , niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne powikłania podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z

niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem ) zamiast podawania entekawiru w monoterapii .

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV

< 50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV > 8,0 log ₁₀ j.m./ml (patrz punkt

5.1). Entekawir należy stosować u tych pacj entów jedynie wtedy, gdy potencj alne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwaj ące do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.

Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymuj ących cyklosporynę lub takrolimus , należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotycz ących

skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV , nieotrzymuj ący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego : nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej ( HAART ) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymują HAART . Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się

jego stosowania w tym wskazaniu.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV , otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe :

entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV , u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotycz ących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg , z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotycz ące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski

3

(< 200 komórek/mm ).

Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.