CISPLATINUM ACCORD

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg cisplatyny.

10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg cisplatyny 25 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 25 mg cisplatyny 50 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg cisplatyny

100 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg cisplatyny

Każdy ml roztworu zawiera 3,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Cisplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów

- z nadwrażliwością na cisplatynę lub na inne związki zawierające platynę, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

- ze zdiagnozowaną niewydolnością nerek*

- w stanie odwodnienia (konieczne jest nawodnienie przed i po podaniu leku, aby zapobiec ciężkim zaburzeniom czynności nerek);

- z zahamowaniem czynności szpiku kostnego;

- z zaburzeniami słuchu w przeszłości*;

- z neuropatią spowodowaną cisplatyną;

- karmiących piersią (patrz punkt 4.6);

- w skojarzeniu z żywymi szczepionkami, w tym ze szczepionką przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt

4.5);

- w skojarzeniu z fenytoiną stosowaną profilaktycznie (patrz punkt 4.5).

Ze względu na fakt, iż cisplatyna jest nefrotoksyczna i neurotoksyczna (w szczególności ototoksyczna), toksyczności te mogą mieć charakter kumulacyjny jeśli zaburzenia tego typu istniały w przeszłości.

Działania niepożądane zależą od zastosowanej dawki i mogą być skumulowane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 10%) cisplatyny były zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość), żołądkowo-jelitowe (jadłowstręt, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia ucha (uszkodzenie słuchu), zaburzenia czynności nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) i gorączka.

U około jednej trzeciej pacjentów po podaniu pojedynczej dawki cisplatyny zgłaszano ciężkie toksyczne działania na nerki, szpik kostny i uszy. Działania te są zwykle zależne od dawki i kumulują się. Ototoksyczność może być cięższa u dzieci.

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji:

Bardzo często ( ≥1/10); często ( ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko ( ≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Reakcje nadwrażliwości objawiające się jako wysypka, pokrzywka, rumień lub alergiczny świąd.

Tabela1. Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. (klasyfikacja MedRA)

*Źródło danych na temat częstości działań niepożądanych: Aktualna Informacja Dotycząca

Bezpieczeństwa Produktów (ang. CCDS - Company Core Data Sheet) , Wydział Nadzoru nad

Bezpieczeństwem Farmakoterapii i Egidemiologii Bristol-Myers Squibb, 2 sierpnia 2010. Dane na temat częstości działań niepożądanych nie ujętych w CCDS zostały przedstawione na podstawie raportu oceniającego.

a: powikłania związane z infekcjami w niektórych przypadkach prowadziły do śmierci pacjenta

b: zgłaszane objawy związane z reakcją anafilaktyczną takie jak obrzęk twarzy, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, niedociśnienie zostaną podane w nawiasach w tabeli zdarzeń niepożądanych.

c: Zwiększenie stężenia kreatyniny oraz azotu mocznikowego we krwi, kwasu moczowego w osoczu i/lub zmniejszenie klirensu kreatyniny zostało zaklasyfikowane wspólnie jako upośledzenie czynności/ niewydolność nerek.

d: Miejscowa toksyczność wobec tkanek miękkich w tym zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienia i martwica (często), ból (często), obrzęk (często), rumień (często) będące wynikiem wynaczynienia.

Przed podaniem produkt leczniczy Cisplatinum Accord należy rozcieńczyć. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie dożylnie, drogą wlewu (patrz poniżej). Do podawania leku musi się unikać stosowania jakichkolwiek materiałów zawierających aluminium, które mogą mieć kontakt z cisplatyną (zestawy do wlewu dożylnego, igły, cewniki, strzykawki) (patrz punkt 6.2).

Dorośli i dzieci

Dawka cisplatyny zależy od choroby podstawowej, przewidywanej odpowiedzi na leczenie oraz od tego czy cisplatyna stosowana jest w monoterapii czy jako składnik chemioterapii skojarzonej. Wskazówki dotyczące dawkowania odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i dzieci.

W monoterapii, zalecane są dwa następujące schematy dawkowania:

- pojedyncza dawka od 50 do 120 mg/m² powierzchni ciała co 3 do 4. tygodni; - 15 do 20 mg/m² na dobę przez pięć dni, co 3 do 4. tygodni.

Jeżeli cisplatyna stosowana jest w chemioterapii skojarzonej, dawkę cisplatyny należy zmniejszyć.

Typowa dawka wynosi 20 mg/m² lub więcej, raz na 3 do 4. tygodni.

W leczeniu raka szyjki macicy cisplatynę stosuje się w skojarzeniu z radioterapią. Zazwyczaj stosowana dawka to 40 mg/m² co tydzień przez 6 tygodni.

Środki ostrożności, które należy wziąć pod uwgę przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia, patrz punkt 4.4.

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego, dawkę należy odpowiednio zmniejszyć (patrz punkt 4.3).

Cisplatynę w postaci roztworu do infuzji przygotowanego zgodnie z instrukcjami (patrz punkt 6.6) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 6 do 8 godzin.

Odpowiednie nawodnienie pacjenta musi być utrzymywane począwszy od 2 do 12. godzin przed podaniem leku, do co najmniej 6. godzin po podaniu cisplatyny. Nawodnienie jest konieczne celem zapewnienia odpowiedniej diurezy podczas i po leczeniu cisplatyną. Nawodnienie uzyskuje się podając we wlewie dożylnym jeden z następujących roztworów:

0,9% roztwór chlorku sodu; mieszanina 0,9% roztworu chlorku sodu i 5% roztworu glukozy (1:1).

Nawodnienie przed leczeniem cisplatyną:

wlew dożylny 100 do 200 ml/godzinę przez okres 6 do 12. godzin, całkowita objętość wlewu to co najmniej 1 l.

Nawodnienie po zakończeniu podania cisplatyny: wlew dożylny kolejnych 2. litrów z szybkością 100 do 200 ml na godzinę przez okres 6 do 12. godzin.

Wymuszona diureza może okazać się konieczna, w przypadku gdy ilość wydalanego moczu jest mniejsza niż 100 do 200 ml/godz. po nawodnieniu. Wymuszoną diurezę można uzyskać podając dożylnie 37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie leku moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa.

Podanie mannitolu lub leku moczopędnego jest również konieczne, gdy dawka podanej cisplatyny jest większa niż 60 mg/m² powierzchni ciała.

Pacjent musi pić duże ilości płynów przez 24 godziny po wlewie dożylnym cisplatyny, aby zapewnić odpowiednie wydzielanie moczu.

Cisplatyna reaguje z metalicznym aluminium powodując strącenie czarnego osadu platyny. Należy unikać stosowania zawierających aluminium zestawów infuzyjnych, igieł, cewników i strzykawek.

Cisplatyna może być podawana tylko pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Właściwe monitorowanie oraz postępowanie związane ze stosowaniem leku oraz leczeniem powikłań jest możliwe wyłącznie w przypadku postawienia trafnej diagnozy i dostępności wymaganych warunków leczenia. Wykazano, że cisplatyna wykazuje skumulowane działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne oraz neurotoksyczne. Toksyczność powodowana przez cisplatynę może być zwiększona poprzez leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, które wykazują toksyczne działanie na wymienione narządy i układy.

1. Nefrotoksyczność

Cisplatyna wykazuje ciężką neurotoksyczność o charakterze kumulacyjnym. Diureza godzinowa na poziomie 100 ml/h lub większa zmniejsza neurotoksyczność wywołaną przez cisplatynę. Można to osiągnąć poprzez nawodnienie pacjenta za pomocą 2 litrów odpowiedniego roztworu podanego dożylnie przed podaniem leku oraz podobne nawodnienie po podaniu cisplatyny (zalecana objętość 2500 ml/ m²/dobę). Jeśli stosowane nawodnienie jest niewystarczające dla utrzymania odpowiedniego poziomu diurezy należy podać odpowiednie środki moczopędne (np. mannitol).

Hiperurykemia i hiperalbuminemia mogą predysponować do wystąpienia nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną.

2. Neuropatie

Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkiej neuropatii. Tego rodzaju neuropatie mogą mieć charakter nieodwracalny i objawiać się występowaniem parestezji, arefleksji oraz utratą czucia proprioceptywnego i odczuwaniem wibracji. Odnotowano również przypadki utraty funkcji motorycznych. Konieczne jest wykonywanie badań w regularnych odstępach czasowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z neuropatią obwodową, która nie jest wywołana cisplatiną.

3. Ototoksyczność

Do 31% pacjentów przyjmujących pojedynczą dawkę cisplatyny 50 mg/m² wykazywało objawy ototoksyczności, takie jak szumy uszne i/lub utrata słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000-8000 Hz). W rzadkich przypadkach może wystąpić utrata słuchu w zakresie dźwięków mowy. Działanie ototoksyczne może być nasilone u dzieci leczonych cisplatyną. Utrata słuchu może być jedno- lub obustronna z tendencją do nasilenia i częstszego występowania podczas podawania dawek wielokrotnych. Niemniej jednak, w rzadkich przypadkach odnotowywano przypadki głuchoty po podaniu dawki początkowej. Ototoksyczność może ulec nasileniu w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania napromieniania czaszki i może wykazywać związek z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu. Nie wyjaśniono, czy ototoksyczne działanie cisplatyny ma charakter odwracalny. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną oraz przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia muszą być wykonane badania audiometryczne. Odnotowano przypadki toksyczności przedsionkowej (patrz punkt Działania niepożądane).

Przed, w trakcie i po podaniu cisplatyny należy określać następujące parametry czynnościowe poszczególnych narządów:

- czynność nerek;

- czynność wątroby;

- czynność krwiotwórczą (liczba czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi); - elektrolity w surowicy (wapń, sód, potas, magnez).

Badania te muszą być powtarzane co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Powtórzenie podania cisplatyny musi być opóźnione aż do osiągnięcia prawidłowych wartości dla następujących parametrów:

- stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl

- mocznik < 25 mg/dl

- białe krwinki > 4000/µl, co odpowiada > 4 x 10⁹/l - płytki krwi > 100 000/µl, co odpowiada > 100 x 10⁹/l - audiogram: wyniki w zakresie wartości prawidłowych.

4. Reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających platynę, w większości przypadków mogą wystąpić reakcji nadwrażliwości, pojawiające się najczęściej w trakcie wlewu i wymagające przerwania wlewu oraz zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Odnotowywano występowanie reakcji krzyżowych, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem w związku ze stosowaniem wszystkich związków platyny.(patrz punkt Działania niepożądane oraz Przeciwwskazania).

Obserwowano przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych na cisplatynę. Reakcje te mogą być kontrolowane poprzez podanie leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i (lub) glikokortykosteroidów.

5. Czynność wątroby i morfologia krwi

Czynność wątroby oraz morfologia krwi muszą być kontrolowane w regularnych odstępach czasowych.

6. Działanie rakotwórcze

W rzadkich przypadkach odnotowywano u ludzi występowanie ostrej białaczki związane ze stosowaniem leku Cisplatinum Accord, któremu zwykle towarzyszyły inne czynniki wywołujące białaczkę. Cispaltinum Accord wykazuje działanie mutagenne u bakterii i wywołuje aberracje chromosomowe w kulturach komórek zwierzęcych. Działanie rakotwórcze jest możliwe, jednak nie zostało dowiedzione. Cisplatinum Accord wykazuje działanie teratogenne oraz toksyczność wobec zarodków myszy.

7. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ze względu na możliwość wynaczynienia, zalecane jest ścisłe monitorowanie miejsca wlewu pod kątem ewentualnej infiltracji podczas podawania leku. Obecnie nie jest znane swoiste leczenie reakcji wywołanych wynaczynieniem.

OSTRZEŻENIE

Niniejszy środek cytostatyczny charakteryzuje się toksycznością o większym nasileniu, niż zwykle obserwowana podczas chemioterapii przeciwnowotworowej.

Toksyczny wpływ na nerki, o największym nasileniu działania kumulacyjnego, jest ciężki i wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących stosowania (patrz „Działania niepożądane” oraz „Dawkowanie i sposób podawania”).

Nudności i wymioty mogą być intensywne i wymagać stosownego leczenia środkami przeciwwymiotnymi.

Ścisły nadzór podczas stosowania leku jest konieczny również ze względu na ryzyko wystąpienia ototoksyczności, mielosupresji oraz reakcji anafilaktycznych (patrz „Działania niepożądane”). Przygotowanie roztworu do infuzji

Ostrzeżenie

Podobnie jak w przypadku innych produktów o potencjalnej toksyczności, konieczne jest podjęcie środków ostrożności podczas przygotowywania roztworu. Możliwe jest uszkodzenie skóry w wyniku przypadkowej ekspozycji na produkt. Zalecane jest używanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu cisplatyny ze skórą lub błonami śluzowymi, należy intensywnie przemyć skórę lub błony śluzowe wodą z mydłem.

Zalecane jest stosowanie się do odpowiednich procedur dotyczących używania cytostatyków i ich usuwania.

Przed podaniem produktu leczniczego pacjentowi, należy skontrolować roztwór pod katem przejrzystości oraz braku zanieczyszczeń.

Zarówno mężczyźni jak i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia cisplatyną (patrz punkt 4.6).

Cisplatyna reaguje z metalicznym aluminium powodując strącenie czarnego osadu platyny. Należy unikać stosowania zawierających aluminium zestawów infuzyjnych, igieł, cewników i strzykawek.

Cisplatyna może być podawana tylko pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Właściwe monitorowanie oraz postępowanie związane ze stosowaniem leku oraz leczeniem powikłań jest możliwe wyłącznie w przypadku postawienia trafnej diagnozy i dostępności wymaganych warunków leczenia. Wykazano, że cisplatyna wykazuje skumulowane działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne oraz neurotoksyczne. Toksyczność powodowana przez cisplatynę może być zwiększona poprzez leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, które wykazują toksyczne działanie na wymienione narządy i układy.

1. Nefrotoksyczność

Cisplatyna wykazuje ciężką neurotoksyczność o charakterze kumulacyjnym. Diureza godzinowa na poziomie 100 ml/h lub większa zmniejsza neurotoksyczność wywołaną przez cisplatynę. Można to osiągnąć poprzez nawodnienie pacjenta za pomocą 2 litrów odpowiedniego roztworu podanego dożylnie przed podaniem leku oraz podobne nawodnienie po podaniu cisplatyny (zalecana objętość 2500 ml/ m²/dobę). Jeśli stosowane nawodnienie jest niewystarczające dla utrzymania odpowiedniego poziomu diurezy należy podać odpowiednie środki moczopędne (np. mannitol).

Hiperurykemia i hiperalbuminemia mogą predysponować do wystąpienia nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną.

2. Neuropatie

Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkiej neuropatii. Tego rodzaju neuropatie mogą mieć charakter nieodwracalny i objawiać się występowaniem parestezji, arefleksji oraz utratą czucia proprioceptywnego i odczuwaniem wibracji. Odnotowano również przypadki utraty funkcji motorycznych. Konieczne jest wykonywanie badań w regularnych odstępach czasowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z neuropatią obwodową, która nie jest wywołana cisplatiną.

3. Ototoksyczność

Do 31% pacjentów przyjmujących pojedynczą dawkę cisplatyny 50 mg/m² wykazywało objawy ototoksyczności, takie jak szumy uszne i/lub utrata słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000-8000 Hz). W rzadkich przypadkach może wystąpić utrata słuchu w zakresie dźwięków mowy. Działanie ototoksyczne może być nasilone u dzieci leczonych cisplatyną. Utrata słuchu może być jedno- lub obustronna z tendencją do nasilenia i częstszego występowania podczas podawania dawek wielokrotnych. Niemniej jednak, w rzadkich przypadkach odnotowywano przypadki głuchoty po podaniu dawki początkowej. Ototoksyczność może ulec nasileniu w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania napromieniania czaszki i może wykazywać związek z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu. Nie wyjaśniono, czy ototoksyczne działanie cisplatyny ma charakter odwracalny. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną oraz przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia muszą być wykonane badania audiometryczne. Odnotowano przypadki toksyczności przedsionkowej (patrz punkt Działania niepożądane).

Przed, w trakcie i po podaniu cisplatyny należy określać następujące parametry czynnościowe poszczególnych narządów:

- czynność nerek;

- czynność wątroby;

- czynność krwiotwórczą (liczba czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi); - elektrolity w surowicy (wapń, sód, potas, magnez).

Badania te muszą być powtarzane co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Powtórzenie podania cisplatyny musi być opóźnione aż do osiągnięcia prawidłowych wartości dla następujących parametrów:

- stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl

- mocznik < 25 mg/dl

- białe krwinki > 4000/µl, co odpowiada > 4 x 10⁹/l - płytki krwi > 100 000/µl, co odpowiada > 100 x 10⁹/l - audiogram: wyniki w zakresie wartości prawidłowych.

4. Reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających platynę, w większości przypadków mogą wystąpić reakcji nadwrażliwości, pojawiające się najczęściej w trakcie wlewu i wymagające przerwania wlewu oraz zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Odnotowywano występowanie reakcji krzyżowych, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem w związku ze stosowaniem wszystkich związków platyny.(patrz punkt Działania niepożądane oraz Przeciwwskazania).

Obserwowano przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych na cisplatynę. Reakcje te mogą być kontrolowane poprzez podanie leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i (lub) glikokortykosteroidów.

5. Czynność wątroby i morfologia krwi

Czynność wątroby oraz morfologia krwi muszą być kontrolowane w regularnych odstępach czasowych.

6. Działanie rakotwórcze

W rzadkich przypadkach odnotowywano u ludzi występowanie ostrej białaczki związane ze stosowaniem leku Cisplatinum Accord, któremu zwykle towarzyszyły inne czynniki wywołujące białaczkę. Cispaltinum Accord wykazuje działanie mutagenne u bakterii i wywołuje aberracje chromosomowe w kulturach komórek zwierzęcych. Działanie rakotwórcze jest możliwe, jednak nie zostało dowiedzione. Cisplatinum Accord wykazuje działanie teratogenne oraz toksyczność wobec zarodków myszy.

7. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ze względu na możliwość wynaczynienia, zalecane jest ścisłe monitorowanie miejsca wlewu pod kątem ewentualnej infiltracji podczas podawania leku. Obecnie nie jest znane swoiste leczenie reakcji wywołanych wynaczynieniem.

OSTRZEŻENIE

Niniejszy środek cytostatyczny charakteryzuje się toksycznością o większym nasileniu, niż zwykle obserwowana podczas chemioterapii przeciwnowotworowej.

Toksyczny wpływ na nerki, o największym nasileniu działania kumulacyjnego, jest ciężki i wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących stosowania (patrz „Działania niepożądane” oraz „Dawkowanie i sposób podawania”).

Nudności i wymioty mogą być intensywne i wymagać stosownego leczenia środkami przeciwwymiotnymi.

Ścisły nadzór podczas stosowania leku jest konieczny również ze względu na ryzyko wystąpienia ototoksyczności, mielosupresji oraz reakcji anafilaktycznych (patrz „Działania niepożądane”). Przygotowanie roztworu do infuzji

Ostrzeżenie

Podobnie jak w przypadku innych produktów o potencjalnej toksyczności, konieczne jest podjęcie środków ostrożności podczas przygotowywania roztworu. Możliwe jest uszkodzenie skóry w wyniku przypadkowej ekspozycji na produkt. Zalecane jest używanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu cisplatyny ze skórą lub błonami śluzowymi, należy intensywnie przemyć skórę lub błony śluzowe wodą z mydłem.

Zalecane jest stosowanie się do odpowiednich procedur dotyczących używania cytostatyków i ich usuwania.

Przed podaniem produktu leczniczego pacjentowi, należy skontrolować roztwór pod katem przejrzystości oraz braku zanieczyszczeń.

Zarówno mężczyźni jak i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia cisplatyną (patrz punkt 4.6).