ARTILLA

Każda tabletka drażowana zawiera 0,075 mg gestodenu i 0,020 mg etynyloestradiolu.

Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 36,86 mg laktozy jednowodnej i 19,63 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych nie wolno stosować w przypadku występowania którychkolwiek z wymienionych chorób i stanów. Jeśli jakiekolwiek ze schorzeń wystąpią po raz pierwszy podczas stosowania złożonego produktu antykoncepcyjnego, należy niezwłocznie przerwać przyjmowanie produktu.

? Incydenty zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe żylne lub tętnicze (na przykład głęboka zakrzepica żylna, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, udar) obecnie lub w wywiadzie.

? Objawy zwiastujące zakrzepicę obecnie lub w wywiadzie (np. przejściowy napad niedokrwienny, dławica piersiowa).

? Poważne lub liczne czynniki ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnej lub tętniczej (patrz punkt 4.4).  Migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie.

? Cukrzyca z uszkodzeniem naczyń krwionośnych.

? Zapalenie trzustki z ciężką hipertriglicerydemią obecnie lub w wywiadzie.

? Ciężka choroba wątroby, obecnie lub w wywiadzie, dopóki wyniki badań czynności wątroby nie powrócą do normy.

? Obecne guzy wątroby lub ich występowanie w wywiadzie (łagodne lub złośliwe).

? Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych (narządów płciowych lub piersi).

? Krwawienie z dróg rodnych o nieznanej etiologii.

? Ciąża lub podejrzenie ciąży.

? Nadwrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek ze składników produktu.

Najpoważniejsze działania niepożądane, związane ze stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, wymienione są w punkcie 4.4.

W poniższej tabeli podsumowano działania niepożądane produktu, zawierającego kombinację etynyloestradiolu i gestodenu, zgłaszane przez stosujące go pacjentki. Związek występowania wymienionych działań niepożądanych ze stosowaniem tej kombinacji hormonów nie został ani potwierdzony, ani wykluczony.

Działania niepożądane podzielone są na grupy zgodnie z terminologią MedDRA i częstością ich występowania: bardzo często (≥1/10); często (1/100, < 1/10); niezbyt często (1/1 000, < 1/100); rzadko (1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych):

W przypadku występowania dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego.

4.2.1 Stosowanie produktu Artilla

O ile złożone doustne produkty antykoncepcyjne (ang. combined oral contraceptives, COC) stosowane są zgodnie z zaleceniami, ryzyko zajścia w ciążę wynosi około 1% rocznie.

W przypadku pominięcia tabletki lub niewłaściwego stosowania produktu, wskaźnik niepowodzeń może ulec zwiększeniu.

Tabletki drażowane stosowane są zgodnie z wyznaczonym schematem, każdego dnia w przybliżeniu o tej samej porze. Tabletki przyjmuje się popijając niewielką ilością wody zależnie od potrzeby. Przez kolejne 21 dni przyjmuje się jedną tabletkę na dobę.

Stosowanie tabletek z kolejnego opakowania należy rozpocząć po 7-dniowej przerwie, podczas której występuje krwawienie z odstawienia. Krwawienie pojawia się po około 2-3 dniach od przyjęcia ostatniej tabletki i nie musi zakończyć się przed rozpoczęciem nowego opakowania.

4.2.2 Jak rozpocząć stosowanie produktu Artilla

? Hormonalna antykoncepcja nie była stosowana w poprzednim miesiącu

Przyjmowanie tabletek drażowanych należy rozpocząć pierwszego dnia naturalnego cyklu miesiączkowego (tj. pierwszego dnia krwawienia miesiączkowego). Rozpoczęcie stosowania produktu możliwe jest również w 2. do 5. dnia cyklu, jednak zaleca się dodatkowe stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji podczas początkowych 7 dni pierwszego cyklu.

? Zmiana z innego złożonego hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (złożone doustne produkty antykoncepcyjne lub systemy transdermalne)

Stosowanie produktu Artilla należy najlepiej rozpocząć od razu następnego dnia od przyjęcia ostatniej tabletki (ostatniej tabletki zawierającej substancję czynną) stosowanego wcześniej doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego, jednak nie później niż dzień po zwykłej przerwie w stosowaniu lub po okresie stosowania tabletek placebo poprzedniego doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego. W przypadku stosowania antykoncepcyjnych systemów transdermalnych przyjmowanie produktu Artilla należy rozpocząć najlepiej w dniu usunięcia systemu, a najpóźniej w dniu, w którym powinien być założony kolejny system.

? Zmiana z metody antykoncepcyjnej z zastosowaniem tylko progestagenu (minipigułka, iniekcja, implant) lub domacicznegosystemu hormonalnego uwalniającego progestagen (ang. intrauterine system releasing progestagen, IUS)

Zmiana z minpigułki możliwa jest w dowolnym momencie (zmiana z implantu lub IUS możliwa jest w dniu ich usunięcia, a z iniekcji w dniu, w którym powinno się wykonać kolejne wstrzyknięcie), ale we wszystkich tych przypadkach wskazane jest stosowanie dodatkowo barierowej metody antykoncepcji przez pierwszych 7 dni przyjmowania produktu Artilla.

? Stosowanie po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży

Przyjmowanie produktu można rozpocząć natychmiast. W takim przypadku nie są wymagane dodatkowe zabezpieczenia antykoncepcyjne.

? Stosowanie po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży Stosowanie u kobiet karmiących piersią, patrz punkt 4.6.

Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu Artilla pomiędzy 21. i 28. dniem po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży. W przypadku późniejszego rozpoczęcia stosowania produktu zaleca się stosowanie dodatkowo barierowej metody antykoncepcji przez pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek drażowanych. O ile jednak doszło do stosunku seksualnego, przed rozpoczęciem stosowania doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego konieczne jest wykluczenie ciąży lub odczekanie na pojawienie się pierwszego krwawienia miesiączkowego.

4.2.3 Postępowanie w przypadku pominięcia tabletki

Jeśli przyjęcie tabletki drażowanej opóźniło się o mniej niż 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna nie uległa zmianie. Tabletka drażowana musi zostać przyjęta natychmiast po przypomnieniu sobie o jej pominięciu, a kolejną tabletkę drażowaną należy przyjąć o zwykłej porze.

Jeśli przyjęcie tabletki drażowanej opóźniło się o więcej niż 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna może być obniżona. W takim przypadku, postępowanie opiera się na następujących podstawowych zasadach:

1/ Przyjmowanie tabletek drażowanych nie może nigdy być przerywane na okres dłuższy niż 7 dni. 2/ Do osiągnięcia właściwego zahamowania osi podwzgórze ? przysadka ? jajnik konieczny jest 7-dniowy okres nieprzerwanego stosowania tabletek drażowanych.

Zgodnie z powyższymi zasadami, można określić następujące zalecenia:

● Tydzień 1

Należy przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę drażowaną natychmiast po uświadomieniu sobie pomyłki, nawet jeśli oznacza to konieczność jednoczesnego przyjęcia dwóch tabletek drażowanych. Następnie, tabletki drażowane należy przyjmować o zwykłej porze. Dodatkowo, przez kolejnych 7 dni należy stosować mechaniczne metody antykoncepcji, takie jak np. prezerwatywa. Jeśli w ciągu poprzednich 7 dni doszło do stosunku seksualnego, należy rozważyć możliwość zajścia w ciążę. Im większa liczba pominiętych tabletek drażowanych i im bliżej do zwykłej przerwy w stosowaniu, tym większe ryzyko zajścia w ciążę.

● Tydzień 2

Należy przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę drażowaną natychmiast po uświadomieniu sobie pomyłki, nawet jeśli oznacza to konieczność jednoczesnego przyjęcia dwóch tabletek drażowanych. Następnie, tabletki drażowane należy przyjmować o zwykłej porze. O ile przed pominięciem pierwszej tabletki drażowanej produkt przyjmowany był regularnie przez 7 dni, nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji. Jeśli warunek ten nie został spełniony lub jeśli pominięta została więcej niż jedna tabletka drażowana, zalecane jest stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji przez 7 dni.

● Tydzień 3

Z powodu zbliżającej się przerwy w stosowaniu tabletek drażowanych, istnieje wysokie ryzyko obniżenia niezawodności antykoncepcji. Pomimo tego faktu, dzięki dostosowaniu schematu dawkowania, można jednak zapobiec obniżeniu ochrony antykoncepcyjnej. O ile zastosuje się jedną z dwóch poniższych procedur, nie jest konieczne stosowanie innych metod antykoncepcji, pod warunkiem, że wszystkie tabletki drażowane stosowane były prawidłowo przez 7 dni poprzedzających pominięcie tabletki drażowanej. Jeśli warunek ten nie został spełniony, należy skorzystać z jednej z dwóch następujących możliwości i zastosować inne dodatkowe metody antykoncepcyjne przez 7 dni.

1. Ostatnią tabletkę drażowaną należy przyjąć natychmiast po uświadomieniu sobie pomyłki, nawet jeśli oznacza to konieczność jednoczesnego przyjęcia dwóch tabletek drażowanych. Następnie, należy kontynuować przyjmowanie tabletek drażowanych zgodnie ze zwykłym schematem. Kolejne opakowanie należy rozpocząć natychmiast po przyjęciu wszystkich tabletek z poprzedniego opakowania, tym samym nie robiąc przerwy pomiędzy opakowaniami. Krwawienie związane z odstawieniem wystąpi prawdopodobnie tylko po dokończeniu tabletek drażowanych z drugiego opakowania, ale w trakcie ich przyjmowania możliwe jest również pojawienie się plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego.

2. Zaleca się również przerwanie stosowania tabletek drażowanych z bieżącego opakowania. W ten sposób osiągnięta zostanie przerwa w stosowaniu tabletek drażowanych, nie dłuższa niż 7 dni, włącznie z dniami, w których tabletki drażowane zostały pominięte, a następnie przyjmowane będą tabletki z kolejnego opakowania.

Jeśli w przypadku pominięcia przyjęcia tabletek drażowanych w czasie pierwszej normalnej przerwy w stosowaniu nie wystąpi krwawienie z odstawienia, należy rozważyć możliwość ciąży.

4.2.4 Postępowanie w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych

W przypadku ciężkich zaburzeń żolądkowo-jelitowych wchłanianie substancji czynnych może ulec zmniejszeniu. Konieczne jest stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji.

Jeśli w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki drażowanej wystąpią wymioty, należy zastosować postępowanie właściwe dla pominięcia przyjęcia tabletki drażowanej (patrz punkt 4.2.3).

Aby nie zmieniać zwykłego schematu stosowania tabletek drażowanych, należy przyjąć tabletkę drażowaną z kolejnego opakowania.

4.2.5 Jak przesunąć lub opóźnić krwawienie

Aby opóźnić wystąpienie krwawienia, należy kontynuować przyjmowanie tabletek drażowanych z kolejnego opakowania produktu Artilla, bez przerwy w stosowaniu. W taki sposób możliwe jest kontynuowanie przyjmowania, według potrzeby, aż do skończenia tabletek drażowanych z drugiego opakowania. W tym czasie może wystąpić krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie. Po okresie

7-dniowej przerwy w stosowaniu, należy kontynuować regularne przyjmowanie produktu Artilla.

Aby przesunąć miesiączkę na inny niż wynikający z prawidłowego schematu dzień tygodnia, należy skrócić przerwę w stosowaniu o pożądaną liczbę dni. Im krótsza przerwa, tym większe ryzyko wystąpienia krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia w okresie przyjmowania tabletek z drugiego opakowania (podobnie jak w przypadku opóźnienia krwawienia).

4.4.1 Ostrzeżenia

Jeśli obecne są którekolwiek z wymienionych poniżej stanów lub czynników ryzyka, należy rozważyć korzyści ze stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego, względem potencjalnego ryzyka wynikającego z jego stosowania u każdej pacjentki indywidualnie, a ryzyko to należy omówić przed podjęciem decyzji o stosowaniu produktu. Jeśli zaobserwuje się pogorszenie, nasilenie lub wystąpienie po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka wymienionych poniżej, należy skonsultować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje czy istnieje konieczność przerwania stosowania złożonego produktu antykoncepcyjnego.

● Zaburzenia układu krążenia

Badania epidemiologiczne wykazały związek stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych ze zwiększeniem ryzyka występowania zakrzepicy tętniczej i żylnej oraz chorób zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, epizod mózgowo-naczyniowy, głęboka zakrzepica żylna i zatorowość płucna. Incydenty te są rzadkie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), objawiająca się jako zakrzepica żył głębokich i (lub) zatorowość płucna, może wystąpić podczas stosowania jakiegokolwiek doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej jest największe podczas pierwszego roku stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Przybliżona częstość występowania ŻChZZ u kobiet stosujących doustne produkty antykoncepcyjne z małą dawką estrogenów (mniejszą niż 0,05 mg etynyloestradiolu) wynosi 4 przypadki na 10 000 kobiet w ciągu roku, w porównaniu z częstością wynoszącą 0,5-1 przypadku na 10 000 kobiet w ciągu roku u kobiet nie stosujących doustnej antykoncepcji. Występowanie ŻChZZ w związku z ciążą wynosi 6 przypadków na 10 000 kobiet ciężarnych w ciągu roku.

Bardzo rzadko u kobiet stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne zgłaszano występowanie zakrzepicy zlokalizowanej w innych naczyniach krwionośnych, np. żyłach i tętnicach wątrobowych, krezkowych, nerkowych, mózgowych lub siatkówkowych. Brak jest jednoznacznej opinii, czy występowanie tych incydentów można przypisać stosowaniu doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych.

Objawy zakrzepicy żylnej lub tętniczej/incydentów zakrzepowo-zatorowych lub epizodów mózgowonaczyniowych mogą obejmować: jednostronny ból i (lub) obrzęk kończyny dolnej, nagły silny ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, nagłą duszność, nagły napad kaszlu, wszelkie niejasne silne i długotrwałe bóle głowy, nagłą całkowitą lub częściową utratę wzroku, podwójne widzenie, niewyraźną mowę lub afazję, zawroty głowy, omdlenie z objawami ogniskowymi lub bez nich, osłabienie lub nagłe wyraźne porażenie połowy lub części ciała, zaburzenia ruchowe,

?ostry? brzuch.

Czynniki zwiększające ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej/incydentów zakrzepowo-zatorowych lub epizodów mózgowo-naczyniowych to:  wiek;

- palenie tytoniu (większa ilość wypalanych papierosów i starszy wiek wywołują dalsze zwiększenie ryzyka ? odnosi się to szczególnie do kobiet w wieku powyżej 35 lat);

- dodatni wywiad rodzinny (choroba zakrzepowo-zatorowa żył i tętnic u braci, sióstr lub rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeśli podejrzewa się predyspozycję dziedziczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych należy wykonać badanie przez specjalistę;

- otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m2);

- dyslipoproteinemia;

- nadciśnienie tętnicze;

- migrena;

- wada zastawkowa serca;  migotanie przedsionków;

- długotrwałe unieruchomienie, poważny zabieg chirurgiczny, wszelkie zabiegi chirurgiczne na kończynach dolnych lub bardziej rozległe urazy. W tych przypadkach odpowiednim jest przerwanie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych (w przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych na co najmniej 4 poprzedzające tygodnie) oraz rozpoczęcie ponownego stosowania wyłącznie po upływie dwóch tygodni od odzyskania przez pacjentkę pełnej zdolności do poruszania się.

Brak jest jednoznacznej opinii co do potencjalnej roli żylaków oraz zapalenia zakrzepowego żył powierzchownych w rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Należy liczyć się ze zwiększeniem ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu (patrz punkty 4.6).

Inne choroby związane z działaniami niepożądanymi na układ krążenia obejmują: cukrzycę, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno ? mocznicowy, przewlekłe choroby zapalne jelit (choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową.

Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia bólów migrenowych w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych (co może stanowić objawy zwiastunowe incydentu mózgowo-naczyniowego) może być argumentem przemawiającym za koniecznością natychmiastowego przerwania stosowania doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego.

Czynniki biochemiczne wskazujące na istnienie dziedzicznej lub nabytej predyspozycji do rozwoju zakrzepicy żylnej lub tętniczej obejmują oporność na aktywowane białko C (APC), hiperhomocysteinemię, niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S oraz przeciwciała antyfosfolipidowe (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy).

Rozważając stosunek korzyści do ryzyka należy wziąć pod uwagę fakt, że odpowiednie leczenie wymienionych stanów może zmniejszyć ryzyko zakrzepicy, a ryzyko związane z ciążą jest większe niż wynikające ze stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych zawierających małe dawki hormonów (< 0,05 mg etynyloestradiolu).

● Guzy Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka szyjki macicy jest przewlekłe zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano, że ryzyko to może być zwiększone na skutek długotrwałego przyjmowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Do tej pory jednak trwają nieustanne dyskusje dotyczące stopnia, w jakim odkrycia te mogą wiązać się z innymi zidentyfikowanymi czynnikami, na przykład badaniami przesiewowymi szyjki macicy oraz zachowaniami seksualnymi, w tym stosowaniem barierowych metod antykoncepcji.

Metaanaliza 54 badań epidemiologicznych wskazuje nieznaczne zwiększenie względnego ryzyka (RR

= 1,24) rozpoznania raka piersi u kobiet aktualnie stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne. To zwiększone ryzyko stopniowo zmniejsza się w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Ze względu na fakt rzadkiego występowania raka piersi u kobiet w wieku do 40 lat, zwiększona liczba rozpoznanych raków piersi u pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne obecnie lub w przeszłości jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka rozwoju raka piersi. Badania te nie dostarczają dowodów istnienia zależności przyczynowej. Zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi obserwowane u pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne może być spowodowane wcześniejszym rozpoznawaniem, działaniem biologicznym doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych lub połączeniem obu tych czynników. Rak piersi rozpoznawany u pacjentek stosujących te produkty obecnie lub w przeszłości wykazuje zwykle mniejszy kliniczny stopień zaawansowania niż rak piersi rozpoznawany u pacjentek nigdy nie stosujących doustnej antykoncepcji.

Rzadko, u pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne, rozpoznawano łagodne guzy wątroby, a w bardzo rzadkich przypadkach były to złośliwe guzy wątroby. Rzadko guzy te powodowały zagrażające życiu krwawienie wewnątrzbrzuszne. Jeśli u pacjentki stosującej doustne złożone produkty antykoncepcyjne obecne są silny ból w nadbrzuszu, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia wewnątrzbrzusznego, w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę możliwość obecności guza wątroby.

● Inne schorzenia

W przypadku hipertriglicerydemii obecnie lub w wywiadzie rodzinnym, podczas stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki.

Pomimo niewielkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, zgłaszanego u znacznej liczby pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne, klinicznie istotny wzrost ciśnienia występuje rzadko. Jeśli jednak w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych dojdzie do rozwoju klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego, zaleca się zachowanie ostrożności oraz przerwanie stosowania produktu antykoncepcyjnego i leczenie nadciśnienia tętniczego. Jeśli w ocenie lekarza właściwe jest ponowne leczenie doustnymi złożonymi produktami antykoncepcyjnymi, wznowienie stosowania możliwe jest po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia krwi za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Występowanie pogorszenia lub pierwszych objawów następujących stanów omawiane jest w związku z ciążą, jak też stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, jakkolwiek dowody związku ze stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych nie są przekonujące: żółtaczka i (lub) świąd związane z cholestazą, powstawanie złogów żółciowych, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno ? mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, głuchota wywołana przez otosklerozę.

W przypadku występowania wrodzonego obrzęku naczynioruchowego estrogeny mogą wywołać lub nasilić jego objawy.

W przypadku ostrych i przewlekłych zaburzeń czynności wątroby może być niezbędne przerwanie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, do momentu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. Przerwanie leczenia doustnymi złożonymi produktami antykoncepcyjnymi wymagane jest również w przypadku nawracającej żółtaczki cholestatycznej, która wystąpiła po raz pierwszy w czasie ciąży lub w trakcie wcześniejszego stosowania hormonów płciowych.

Chociaż doustne złożone produkty antykoncepcyjne mogą wpływać na obwodową oporność na insulinę i tolerancję glukozy, nie ma dowodów na istnienie konieczności zmiany leczenia przeciwcukrzycowego u pacjentek z cukrzycą stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne zawierające małe dawki hormonów (zawierające < 0,05 mg etynyloestradiolu). W każdym przypadku pacjentki z cukrzycą stosujące doustne złożone produkty antykoncepcyjne należy uważnie obserwować.

Ze stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych może być związane wystąpienie choroby Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Czasami można obserwować pojawienie się ostudy, szczególnie u pacjentek u których w wywiadzie występowała ostuda ciężarnych. W przypadku istnienia predyspozycji do występowania ostudy, w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych należy unikać opalania i ekspozycji na promienie ultrafioletowe.

Produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy, rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy lub niedoborem sacharazyizomaltazy nie powinny stosować tego produktu.

4.4.2 Badanie lekarskie

Przed pierwszym zastosowaniem lub ponownym rozpoczęciem stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych konieczne jest zebranie kompletnego wywiadu i przeprowadzenie pełnego badania lekarskiego pod kątem istnienia przeciwwskazań (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżeń (patrz punkt 4.4.1). Badanie należy powtarzać regularnie. Regularna ocena medyczna jest ważna ze względu na możliwość wystąpienia przeciwwskazań (np. przejściowy napad niedokrwienny, itp.) lub czynników ryzyka (np. wywiad rodzinny dotyczący zakrzepicy żylnej lub tętniczej) dopiero w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Częstość i charakter tych badań powinny opierać się na ogólnie przyjętych standardach postępowania klinicznego oraz powinny być ustalane indywidualne u każdej pacjentki, z uwzględnieniem głównie pomiaru ciśnienia tętniczego krwi, badania piersi oraz narządów jamy brzusznej i miednicy, w tym badania cytologicznego szyjki macicy.

Pacjentki należy poinformować, że stosowanie doustnych produktów antykoncepcyjnych nie chroni przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS), ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

4.4.3 Zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej

Skuteczność doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu, na przykład w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki drażowanej (patrz punkt 4.2.3), w przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (patrz punkt 4.2.4) lub podczas równoczesnego stosowania innych leków (patrz punkt 4.5).

4.4.4 Zmniejszenie kontroli cyklu

Podczas stosowania wszelkich doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, głównie w okresie pierwszych miesięcy stosowania, może pojawić się nieregularne krwawienie (plamienie lub krwawienie międzymiesiączkowe). Z tego powodu, poszukiwanie przyczyn nieregularnego krwawienia należy rozpocząć po upływie przerwy adaptacyjnej, wynoszącej w przybliżeniu trzy cykle.

Jeśli nieregularne krwawienie utrzymuje się lub pojawia się po okresie regularnych cykli, konieczne jest wykluczenie przyczyn niehormonalnych i przeprowadzenie odpowiednich procedur diagnostycznych, w celu wykluczenia przyczyn nowotworowych lub ciąży. Wskazane może być również wyłyżeczkowanie jamy macicy.

Krwawienie związane z odstawieniem nie musi pojawić się w okresie przerwy w stosowaniu. O ile doustny złożony produkt antykoncepcyjny stosowany jest zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2, ciąża nie jest prawdopodobna. Jeśli jednak doustny złożony produkt antykoncepcyjny nie był stosowany regularnie przed pierwszym niewystąpieniem krwawienia lub krwawienie z odstawienia nie pojawiło się dwukrotnie, przed dalszym stosowaniem doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę.

4.4.1 Ostrzeżenia

Jeśli obecne są którekolwiek z wymienionych poniżej stanów lub czynników ryzyka, należy rozważyć korzyści ze stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego, względem potencjalnego ryzyka wynikającego z jego stosowania u każdej pacjentki indywidualnie, a ryzyko to należy omówić przed podjęciem decyzji o stosowaniu produktu. Jeśli zaobserwuje się pogorszenie, nasilenie lub wystąpienie po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka wymienionych poniżej, należy skonsultować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje czy istnieje konieczność przerwania stosowania złożonego produktu antykoncepcyjnego.

● Zaburzenia układu krążenia

Badania epidemiologiczne wykazały związek stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych ze zwiększeniem ryzyka występowania zakrzepicy tętniczej i żylnej oraz chorób zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, epizod mózgowo-naczyniowy, głęboka zakrzepica żylna i zatorowość płucna. Incydenty te są rzadkie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), objawiająca się jako zakrzepica żył głębokich i (lub) zatorowość płucna, może wystąpić podczas stosowania jakiegokolwiek doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej jest największe podczas pierwszego roku stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Przybliżona częstość występowania ŻChZZ u kobiet stosujących doustne produkty antykoncepcyjne z małą dawką estrogenów (mniejszą niż 0,05 mg etynyloestradiolu) wynosi 4 przypadki na 10 000 kobiet w ciągu roku, w porównaniu z częstością wynoszącą 0,5-1 przypadku na 10 000 kobiet w ciągu roku u kobiet nie stosujących doustnej antykoncepcji. Występowanie ŻChZZ w związku z ciążą wynosi 6 przypadków na 10 000 kobiet ciężarnych w ciągu roku.

Bardzo rzadko u kobiet stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne zgłaszano występowanie zakrzepicy zlokalizowanej w innych naczyniach krwionośnych, np. żyłach i tętnicach wątrobowych, krezkowych, nerkowych, mózgowych lub siatkówkowych. Brak jest jednoznacznej opinii, czy występowanie tych incydentów można przypisać stosowaniu doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych.

Objawy zakrzepicy żylnej lub tętniczej/incydentów zakrzepowo-zatorowych lub epizodów mózgowonaczyniowych mogą obejmować: jednostronny ból i (lub) obrzęk kończyny dolnej, nagły silny ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, nagłą duszność, nagły napad kaszlu, wszelkie niejasne silne i długotrwałe bóle głowy, nagłą całkowitą lub częściową utratę wzroku, podwójne widzenie, niewyraźną mowę lub afazję, zawroty głowy, omdlenie z objawami ogniskowymi lub bez nich, osłabienie lub nagłe wyraźne porażenie połowy lub części ciała, zaburzenia ruchowe,

?ostry? brzuch.

Czynniki zwiększające ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej/incydentów zakrzepowo-zatorowych lub epizodów mózgowo-naczyniowych to:  wiek;

- palenie tytoniu (większa ilość wypalanych papierosów i starszy wiek wywołują dalsze zwiększenie ryzyka ? odnosi się to szczególnie do kobiet w wieku powyżej 35 lat);

- dodatni wywiad rodzinny (choroba zakrzepowo-zatorowa żył i tętnic u braci, sióstr lub rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeśli podejrzewa się predyspozycję dziedziczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych należy wykonać badanie przez specjalistę;

- otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m2);

- dyslipoproteinemia;

- nadciśnienie tętnicze;

- migrena;

- wada zastawkowa serca;  migotanie przedsionków;

- długotrwałe unieruchomienie, poważny zabieg chirurgiczny, wszelkie zabiegi chirurgiczne na kończynach dolnych lub bardziej rozległe urazy. W tych przypadkach odpowiednim jest przerwanie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych (w przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych na co najmniej 4 poprzedzające tygodnie) oraz rozpoczęcie ponownego stosowania wyłącznie po upływie dwóch tygodni od odzyskania przez pacjentkę pełnej zdolności do poruszania się.

Brak jest jednoznacznej opinii co do potencjalnej roli żylaków oraz zapalenia zakrzepowego żył powierzchownych w rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Należy liczyć się ze zwiększeniem ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu (patrz punkty 4.6).

Inne choroby związane z działaniami niepożądanymi na układ krążenia obejmują: cukrzycę, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno ? mocznicowy, przewlekłe choroby zapalne jelit (choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową.

Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia bólów migrenowych w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych (co może stanowić objawy zwiastunowe incydentu mózgowo-naczyniowego) może być argumentem przemawiającym za koniecznością natychmiastowego przerwania stosowania doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego.

Czynniki biochemiczne wskazujące na istnienie dziedzicznej lub nabytej predyspozycji do rozwoju zakrzepicy żylnej lub tętniczej obejmują oporność na aktywowane białko C (APC), hiperhomocysteinemię, niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S oraz przeciwciała antyfosfolipidowe (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy).

Rozważając stosunek korzyści do ryzyka należy wziąć pod uwagę fakt, że odpowiednie leczenie wymienionych stanów może zmniejszyć ryzyko zakrzepicy, a ryzyko związane z ciążą jest większe niż wynikające ze stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych zawierających małe dawki hormonów (< 0,05 mg etynyloestradiolu).

● Guzy Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka szyjki macicy jest przewlekłe zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano, że ryzyko to może być zwiększone na skutek długotrwałego przyjmowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Do tej pory jednak trwają nieustanne dyskusje dotyczące stopnia, w jakim odkrycia te mogą wiązać się z innymi zidentyfikowanymi czynnikami, na przykład badaniami przesiewowymi szyjki macicy oraz zachowaniami seksualnymi, w tym stosowaniem barierowych metod antykoncepcji.

Metaanaliza 54 badań epidemiologicznych wskazuje nieznaczne zwiększenie względnego ryzyka (RR

= 1,24) rozpoznania raka piersi u kobiet aktualnie stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne. To zwiększone ryzyko stopniowo zmniejsza się w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Ze względu na fakt rzadkiego występowania raka piersi u kobiet w wieku do 40 lat, zwiększona liczba rozpoznanych raków piersi u pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne obecnie lub w przeszłości jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka rozwoju raka piersi. Badania te nie dostarczają dowodów istnienia zależności przyczynowej. Zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi obserwowane u pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne może być spowodowane wcześniejszym rozpoznawaniem, działaniem biologicznym doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych lub połączeniem obu tych czynników. Rak piersi rozpoznawany u pacjentek stosujących te produkty obecnie lub w przeszłości wykazuje zwykle mniejszy kliniczny stopień zaawansowania niż rak piersi rozpoznawany u pacjentek nigdy nie stosujących doustnej antykoncepcji.

Rzadko, u pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne, rozpoznawano łagodne guzy wątroby, a w bardzo rzadkich przypadkach były to złośliwe guzy wątroby. Rzadko guzy te powodowały zagrażające życiu krwawienie wewnątrzbrzuszne. Jeśli u pacjentki stosującej doustne złożone produkty antykoncepcyjne obecne są silny ból w nadbrzuszu, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia wewnątrzbrzusznego, w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę możliwość obecności guza wątroby.

● Inne schorzenia

W przypadku hipertriglicerydemii obecnie lub w wywiadzie rodzinnym, podczas stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki.

Pomimo niewielkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, zgłaszanego u znacznej liczby pacjentek stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne, klinicznie istotny wzrost ciśnienia występuje rzadko. Jeśli jednak w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych dojdzie do rozwoju klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego, zaleca się zachowanie ostrożności oraz przerwanie stosowania produktu antykoncepcyjnego i leczenie nadciśnienia tętniczego. Jeśli w ocenie lekarza właściwe jest ponowne leczenie doustnymi złożonymi produktami antykoncepcyjnymi, wznowienie stosowania możliwe jest po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia krwi za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Występowanie pogorszenia lub pierwszych objawów następujących stanów omawiane jest w związku z ciążą, jak też stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, jakkolwiek dowody związku ze stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych nie są przekonujące: żółtaczka i (lub) świąd związane z cholestazą, powstawanie złogów żółciowych, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno ? mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, głuchota wywołana przez otosklerozę.

W przypadku występowania wrodzonego obrzęku naczynioruchowego estrogeny mogą wywołać lub nasilić jego objawy.

W przypadku ostrych i przewlekłych zaburzeń czynności wątroby może być niezbędne przerwanie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, do momentu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. Przerwanie leczenia doustnymi złożonymi produktami antykoncepcyjnymi wymagane jest również w przypadku nawracającej żółtaczki cholestatycznej, która wystąpiła po raz pierwszy w czasie ciąży lub w trakcie wcześniejszego stosowania hormonów płciowych.

Chociaż doustne złożone produkty antykoncepcyjne mogą wpływać na obwodową oporność na insulinę i tolerancję glukozy, nie ma dowodów na istnienie konieczności zmiany leczenia przeciwcukrzycowego u pacjentek z cukrzycą stosujących doustne złożone produkty antykoncepcyjne zawierające małe dawki hormonów (zawierające < 0,05 mg etynyloestradiolu). W każdym przypadku pacjentki z cukrzycą stosujące doustne złożone produkty antykoncepcyjne należy uważnie obserwować.

Ze stosowaniem doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych może być związane wystąpienie choroby Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Czasami można obserwować pojawienie się ostudy, szczególnie u pacjentek u których w wywiadzie występowała ostuda ciężarnych. W przypadku istnienia predyspozycji do występowania ostudy, w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych należy unikać opalania i ekspozycji na promienie ultrafioletowe.

Produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy, rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy lub niedoborem sacharazyizomaltazy nie powinny stosować tego produktu.

4.4.2 Badanie lekarskie

Przed pierwszym zastosowaniem lub ponownym rozpoczęciem stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych konieczne jest zebranie kompletnego wywiadu i przeprowadzenie pełnego badania lekarskiego pod kątem istnienia przeciwwskazań (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżeń (patrz punkt 4.4.1). Badanie należy powtarzać regularnie. Regularna ocena medyczna jest ważna ze względu na możliwość wystąpienia przeciwwskazań (np. przejściowy napad niedokrwienny, itp.) lub czynników ryzyka (np. wywiad rodzinny dotyczący zakrzepicy żylnej lub tętniczej) dopiero w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Częstość i charakter tych badań powinny opierać się na ogólnie przyjętych standardach postępowania klinicznego oraz powinny być ustalane indywidualne u każdej pacjentki, z uwzględnieniem głównie pomiaru ciśnienia tętniczego krwi, badania piersi oraz narządów jamy brzusznej i miednicy, w tym badania cytologicznego szyjki macicy.

Pacjentki należy poinformować, że stosowanie doustnych produktów antykoncepcyjnych nie chroni przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS), ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

4.4.3 Zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej

Skuteczność doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu, na przykład w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki drażowanej (patrz punkt 4.2.3), w przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (patrz punkt 4.2.4) lub podczas równoczesnego stosowania innych leków (patrz punkt 4.5).

4.4.4 Zmniejszenie kontroli cyklu

Podczas stosowania wszelkich doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, głównie w okresie pierwszych miesięcy stosowania, może pojawić się nieregularne krwawienie (plamienie lub krwawienie międzymiesiączkowe). Z tego powodu, poszukiwanie przyczyn nieregularnego krwawienia należy rozpocząć po upływie przerwy adaptacyjnej, wynoszącej w przybliżeniu trzy cykle.

Jeśli nieregularne krwawienie utrzymuje się lub pojawia się po okresie regularnych cykli, konieczne jest wykluczenie przyczyn niehormonalnych i przeprowadzenie odpowiednich procedur diagnostycznych, w celu wykluczenia przyczyn nowotworowych lub ciąży. Wskazane może być również wyłyżeczkowanie jamy macicy.

Krwawienie związane z odstawieniem nie musi pojawić się w okresie przerwy w stosowaniu. O ile doustny złożony produkt antykoncepcyjny stosowany jest zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2, ciąża nie jest prawdopodobna. Jeśli jednak doustny złożony produkt antykoncepcyjny nie był stosowany regularnie przed pierwszym niewystąpieniem krwawienia lub krwawienie z odstawienia nie pojawiło się dwukrotnie, przed dalszym stosowaniem doustnego złożonego produktu antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę.