Ziagen roztwór doustny | 20 mg/ml | 240 ml

Każda tabletka zawiera 300 mg abakawiru (w postaci siarczanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

4.3 Przeciwwskazania

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

Nadwrażliwość (patrz również punkt 4.4):

W badaniu klinicznym, u 3,4% pacjentów otrzymujących abakawir, u których nie występowały allele HLA-B*5701, pojawiła się reakcja nadwrażliwości. W badaniach klinicznych przeprowadzonych z abakawirem stosowanym 600 mg raz na dobę częstość zgłoszonych reakcji nadwrażliwości pozostaje na poziomie zgłaszanym dla abakawiru stosowanego 300 mg dwa razy na dobę.

W kilku przypadkach reakcja nadwrażliwości była zagrażająca życiu i zakończyła się zgonem mimo środków ostrożności. Charakteryzuje się ona występowaniem objawów wskazujących na zajęcie wielu narządów lub układów organizmu.

Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zwykle plamkowo-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednakże reakcje mogą wystąpić mimo braku wysypki lub gorączki.

Obserwowane objawy podmiotowe i przedmiotowe reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Reakcje nadwrażliwości występujące przynajmniej u 10% pacjentów zostały wyróżnione pogrubioną czcionką.

Skóra Wysypka (zwykle plamkowo-grudkowa lub pokrzywkowa)

Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej

Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa

Różne Gorączka , letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, anafilaksja

Neurologiczne lub psychiczne Ból głowy, zaburzenia czucia

Hematologiczne Limfopenia

Wątroba lub trzustka Podwyższone wartości wyników testów czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Mięśniowo-szkieletowe: Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej

Urologiczne Podwyższone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Wysypka (odpowiednio 81% vs 67%) i objawy ze strony przewodu pokarmowego

(odpowiednio 70% vs 54%) występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.

Niektórych pacjentów z reakcją nadwrażliwości traktowano początkowo jako chorych mających zapalenie żołądka i jelit, chorobę układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub chorobę grypopodobną. To opóźnienie rozpoznania reakcji nadwrażliwości może powodować przedłużenie leczenia preparatem Ziagen lub ponowne rozpoczęcie leczenia, prowadząc do cięższych reakcji nadwrażliwości lub zgonu. Dlatego u pacjentów z objawami tych chorób należy dokładnie rozważyć rozpoznanie reakcji nadwrażliwości.

Objawy zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia abakawirem (średni okres do ich wystąpienia wynosi 11 dni), chociaż reakcje te mogą wystąpić w każdym okresie leczenia. Wnikliwa obserwacja medyczna jest niezbędna w okresie pierwszych 2 miesięcy, z konsultacjami co 2 tygodnie.

Prawdopodobne jest, że terapia przerywana może zwiększać ryzyko rozwoju uczulenia, a następnie wystąpienie klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości. Dlatego pacjentów należy pouczyć, jak ważne jest regularne przyjmowanie preparatu Ziagen.

Ponowne podanie preparatu Ziagen po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót reakcji nadwrażliwości ma zwykle przebieg cięższy, niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażający życiu spadek ciśnienia tętniczego krwi i zgon. Niezależnie od statusu HLA-B*5701, pacjenci, u których rozwinęła się reakcja nadwrażliwości muszą przerwać przyjmowanie preparatu Ziagen i nigdy nie mogą ponownie rozpocząć leczenia preparatem Ziagen, ani jakimkolwiek innym preparatem zawierającym abakawir (np. Kivexa, Trizivir).

Aby uniknąć opóźnienia w rozpoznaniu i zminimalizować ryzyko wystąpienia zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości, należy odstawić preparat Ziagen, jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nawet jeżeli możliwe są inne rozpoznania (choroby układu oddechowego, objawy grypopodobne, zapalenie żołądka i jelit lub reakcje na inne leki).

Gwałtowne reakcje nadwrażliwości, w tym stany zagrożenia życia, występowały u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawać preparat Ziagen, którzy mieli tylko jeden z głównych objawów reakcji nadwrażliwości przed przerwaniem leczenia preparatem Ziagen (wysypka skórna, gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub ogólne objawy, takie jak letarg i złe samopoczucie). Najczęściej wyodrębnionym objawem reakcji nadwrażliwości była wysypka skórna. Ponadto bardzo rzadko notowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawanie preparatu Ziagen i którzy nie mieli objawów poprzedzających reakcję nadwrażliwości. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym rozpoczęciu podawania preparatu Ziagen, należy to zrobić w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Każdego pacjenta należy poinformować o możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir.

W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy związane są one z preparatem Ziagen, z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego.

Wiele z wymienionych poniżej objawów występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości. Jeżeli leczenie preparatem Ziagen zostało przerwane z powodu wystąpienia jakiegokolwiek z tych objawów i została podjęta decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia preparatem zawierającym abakawir, musi to odbywać się w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna (patrz pkt. 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.

Większość objawów niepożądanych nie ograniczała leczenia. Następujące kryteria zostały zastosowane do ich klasyfikacji: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: brak łaknienia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, wymioty, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka (bez objawów ogólnych)

Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: gorączka, letarg, osłabienie

Przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, były stwierdzane podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz pkt. 4.4).

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”).

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz pkt. 4.4).

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych niezbyt często występowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, przy czym nie było różnic w częstości ich występowania pomiędzy grupą leczoną preparatem Ziagen, a grupą kontrolną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ziagen powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażeń wirusem HIV.

Ziagen można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków.

W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone).

Ziagen jest dostępny także jako roztwór doustny do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować tabletek.

Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu a nastepnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2).

Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat) : zalecana dawka preparatu Ziagen wynosi 600 mg raz na dobę. Może być stosowana albo jako 300 mg (jedna tabletka) dwa razy na dobę albo 600 mg (dwie tabletki) jeden raz na dobę (patrz pkt. 4.4 i 5.5).

Pacjent, u którego zmieniany jest schemat dawkowania na raz na dobę powinien przyjąć 300 mg dwa razy na dobę w danym dniu i następnego dnia rano przyjąć 600 mg raz na dobę. W przypadku, gdy preferowane jest podawanie jednej dawki wieczorem, Ziagen w dawce 300 mg powinien być przyjęty tylko rano, a następnie tego samego dnia wieczorem 600 mg. W przypadku powrotu do dawkowania dwa razy na dobę pacjent powinien zakończyć dotychczasowy sposób przyjmowania leku w danym dniu i zacząć przyjmowanie następnego dnia rano 300 mg dwa razy na dobę

Dzieci (w wieku poniżej 12 lat): zaleca się dawkowanie preparatu Ziagen w tabletkach w zależności od masy ciała. Schemat dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg bazuje głównie na modelu farmakokinetycznym. Ponieważ nie jest możliwe ustalenie odpowiedniego dawkowania z użyciem tej postaci leku, może dojść do zwiększonego narażenia na abakawir wynikającego z właściwiości farmakokinetycznych. W związku z tym u takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.

Dzieci o masie ciała co najmniej 30 kg: należy dawkować jak u dorosłych, 300 mg dwa razy na dobę.

Dzieci o masie ciała > 21 kg do < 30 kg: pół tabletki preparatu Ziagen rano i cała tabletka wieczorem.

Dzieci o masie ciała 14 do 21 kg: pół tabletki preparatu Ziagen dwa razy na dobę.

Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy : doświadczenie w stosowaniu u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy jest ograniczone (patrz pkt. 5.2).

Zaburzona czynność nerek : nie jest konieczna modyfikacja dawki preparatu Ziagen u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Jednakże Ziagen nie jest zalecany u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (patrz pkt. 5.2).

Zaburzona czynność wątroby: abakawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich abakawiru, chyba że oceni się, że jest to konieczne. Podczas stosowania abakawiru u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta oraz, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz pkt. 5.2). Abakawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz pkt. 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku: Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Zaburzenia mitochondrialne : w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne

(nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Lipodystrofia: skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz pkt. 4.8).

Zapalenie trzustki: stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem abakawirem jest niepewny.

Leczenie trzema nukleozydami: u pacjentów z wysoką wiremią ( > 100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami - abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną - wymaga szczególnego rozważenia (patrz pkt. 5.1).

Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim stopniu i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był skojarzony z fumaranem disoproksylu tenofowiru i lamiwudyną w dawkowaniu jeden raz na dobę.

Choroby wątroby: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Ziagen u pacjentów ze współistniejącymi ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone. Ziagen jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz pkt. 4.3).

U pacjentów, u których występowały uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego; pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C:

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania abakawiru i rybawiryny (patrz punkt 4.5).

Badanie farmakokinetyczne zostało przeprowadzone u pacjentów z niewielkim zaburzeniem czynności wątroby. Jednakże ustalenie ostatecznych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki nie jest możliwe ze względu na znaczne różnice w ekspozycji na lek w tej populacji pacjentów (patrz pkt.

5.2). Dostępne badania na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby są bardzo nieliczne. Z powodu możliwego wzrostu ekspozycji (AUC) u niektórych pacjentów, zaleca się ich ścisłe monitorowanie. Nie ma danych na temat leczenia pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia abakawiru w osoczu tych pacjentów. Dlatego też nie zaleca się stosowania abakawiru bez dokonania niezbędnej oceny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i wymagana jest ścisła obserwacja pacjentów.

Choroby nerek: preparatu Ziagen nienależy podawać pacjentom w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2).

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić

pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne: u pacjentów otrzymujących preparat Ziagen lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Przenoszenie wirusa: pacjentów należy poinformować, że prowadzone leczenie

przeciwretrowirusowe, w tym także preparatem Ziagen, nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV podczas kontaktów seksualnych lub drogą zakażonej krwi. Właściwe środki ostrożności powinny być w tych przypadkach zachowane.

Zawał serca: w badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując Ziagen należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

Zaburzenia mitochondrialne : w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne

(nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Lipodystrofia: skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz pkt. 4.8).

Zapalenie trzustki: stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem abakawirem jest niepewny.

Leczenie trzema nukleozydami: u pacjentów z wysoką wiremią ( > 100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami - abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną - wymaga szczególnego rozważenia (patrz pkt. 5.1).

Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim stopniu i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był skojarzony z fumaranem disoproksylu tenofowiru i lamiwudyną w dawkowaniu jeden raz na dobę.

Choroby wątroby: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Ziagen u pacjentów ze współistniejącymi ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone. Ziagen jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz pkt. 4.3).

U pacjentów, u których występowały uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego; pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C:

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania abakawiru i rybawiryny (patrz punkt 4.5).

Badanie farmakokinetyczne zostało przeprowadzone u pacjentów z niewielkim zaburzeniem czynności wątroby. Jednakże ustalenie ostatecznych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki nie jest możliwe ze względu na znaczne różnice w ekspozycji na lek w tej populacji pacjentów (patrz pkt.

5.2). Dostępne badania na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby są bardzo nieliczne. Z powodu możliwego wzrostu ekspozycji (AUC) u niektórych pacjentów, zaleca się ich ścisłe monitorowanie. Nie ma danych na temat leczenia pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia abakawiru w osoczu tych pacjentów. Dlatego też nie zaleca się stosowania abakawiru bez dokonania niezbędnej oceny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i wymagana jest ścisła obserwacja pacjentów.

Choroby nerek: preparatu Ziagen nienależy podawać pacjentom w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2).

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić

pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne: u pacjentów otrzymujących preparat Ziagen lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Przenoszenie wirusa: pacjentów należy poinformować, że prowadzone leczenie

przeciwretrowirusowe, w tym także preparatem Ziagen, nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV podczas kontaktów seksualnych lub drogą zakażonej krwi. Właściwe środki ostrożności powinny być w tych przypadkach zachowane.

Zawał serca: w badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując Ziagen należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).