VOREDANIN

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej atorwastatyny).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Voredanin jest przeciwwskazany:

· u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą,

· u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy,

· u pacjentów z miopatią,

· w okresie ciąży i karmienia piersią,

· u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi są objawy ze strony układu pokarmowego: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, ból brzucha, które ustępowały w trakcie leczenia. Z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych atorwastatyny zostało wykluczonych mniej niż 2% pacjentów.

Poniższe zestawienie działań niepożądanych opracowano na podstawie danych z badań klinicznych i raportów zgłaszanych po wprowadzeniu atorwastatyny do obrotu.

Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania: często (≥ 1/100 do <  1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <  1/100); rzadko (≥1/10 000 do <  1/1 000); bardzo rzadko (<  1/10 000).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Niezbyt często: małopłytkowość.

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, niedoczulica.

Niezbyt często: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia ucha i błędnika:

Niezbyt często: szum w uszach.

Zaburzenia żołądka i jelit:

Często: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: jadłowstręt, wymioty.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: wysypka, świąd.

Niezbyt często: pokrzywka.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wykwity pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy,

zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Często: bóle mięśni, bóle stawów.

Niezbyt często: miopatia.

Rzadko: zapalenie mięśni, rabdomioliza.

Zaburzenia endokrynologiczne:

Niezbyt często: łysienie, hiperglikemia lub hipoglikemia, zapalenie trzustki.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Często: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, ból pleców, obrzęki obwodowe.

Niezbyt często: złe samopoczucie, zwiększenie masy ciała.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Często: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka zastoinowa.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Niezbyt często: impotencja.

Zaburzenia psychiczne:

Często: bezsenność.

Niezbyt często: amnezja.

Badania diagnostyczne:

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG‑CoA, w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ponad 3-krotnie powyżej średniej górnej granicy normy) występowało u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Zwiększenie to było zależne od dawki i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej średniej górnej granicy normy) stwierdzono u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG‑CoA. Zwiększenie aktywności CK (ponad 10-krotnie powyżej średniej górnej granicy normy) wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).

Obserwowano następujące działania niepożądane w trakcie stosowania niektórych statyn:

· zaburzenia snu, w tym koszmary senne

· utratę pamięci

· zaburzenia seksualne

· depresję

· pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Voredanin pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać przez cały okres leczenia. Dawki powinny być ustalane indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, celu leczenia i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Dawkę dobową należy podawać jednorazowo, niezależnie od pory dnia i posiłków.

U pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia epizodów niedokrwiennych celem terapii jest osiągnięcie stężenia cholesterolu LDL < 3 mmol/l (lub < 115 mg/dl) i cholesterolu całkowitego < 5 mmol/l (lub < 190 mg/dl).

Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg leku Voredanin na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie lecznicze występuje zwykle w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ono podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg leku Voredanin na dobę. Dawkę należy ustalić indywidualnie, a modyfikację dawkowania należy przeprowadzać w odstępach 4-tygodniowych, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 80 mg na dobę lub podawać atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu klinicznym z udziałem 64 pacjentów, w tym 46 z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg. W przypadku tych 46 pacjentów średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL wyniosło 21%.

Pacjenci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg do 80 mg na dobę w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów we krwi (np. inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu LDL), jeśli inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na jej skuteczność. Z tego względu nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne jak u innych dorosłych.

Dzieci i młodzież

Voredanin należy stosować u dzieci pod kontrolą lekarza specjalisty.

Doświadczenie dotyczące stosowania leku u dzieci jest ograniczone do małej grupy pacjentów (w wieku 4-17 lat) z ciężką hiperlipidemią, taką jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. W tej grupie pacjentów zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi i tolerancji na leczenie, dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z uwzględnieniem okresu dojrzewania w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo w jego trakcie, należy przeprowadzić badania kontrolne czynności wątroby.

Badania czynności wątroby należy również przeprowadzić w przypadku wystąpienia u pacjentów objawów podmiotowych i przedmiotowych sugerujących uszkodzenie wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani do czasu ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się ponad 3-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Voredanin (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Voredanin u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG‑CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy tj. stanu stanowiącego zagrożenie życia, charakteryzującego się podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które z kolei mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia:

Atorwastatynę należy ostrożnie stosować u pacjentów z predyspozycją do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

· zaburzenia czynności nerek

· niedoczynność tarczycy

· miopatia uwarunkowana genetycznie w wywiadzie

· miopatia związana z przyjmowaniem statyn lub fibratów w wywiadzie

· zaburzenia czynności wątroby i (lub) spożywanie nadmiernych ilości alkoholu

· pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) - należy rozważyć konieczność oznaczenia aktywności CK mając na uwadze występowanie innych czynników ryzyka predysponujących do rabdomiolizy.

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści leczenia, jednocześnie zalecana jest obserwacja kliniczna pacjentów. W przypadku znacznie podwyższonej aktywności CK (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności CK nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja otrzymanych wyników może być utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) oznaczenie należy powtórzyć po 5‑7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia:

· Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne złe samopoczucie i gorączka.

· Jeśli wymienione powyżej objawy wystąpią podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli stwierdzi się znaczne zwiększenie aktywności CK (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), lek należy odstawić.

· Jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i na co dzień powodują dyskomfort u pacjenta, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy.

· Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć dalsze stosowanie atorwastatyny lub innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta.

· Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeżeli wystąpi istotne zwiększenie aktywności CK (ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy) lub w przypadku podejrzenia lub rozpoznania wystąpienia rabdomiolizy.

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z takimi lekami jak cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl, inne fibraty lub inhibitory proteazy wirusa HIV (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Donoszono o pojedynczych przypadkach występowania śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długotrwałej (patrz punkt 4.8). Zgłaszane objawy obejmowały: duszność, kaszel bez odkrztuszania, ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka).

Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta mogła wystąpić śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo w jego trakcie, należy przeprowadzić badania kontrolne czynności wątroby.

Badania czynności wątroby należy również przeprowadzić w przypadku wystąpienia u pacjentów objawów podmiotowych i przedmiotowych sugerujących uszkodzenie wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani do czasu ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się ponad 3-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Voredanin (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Voredanin u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG‑CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy tj. stanu stanowiącego zagrożenie życia, charakteryzującego się podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które z kolei mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia:

Atorwastatynę należy ostrożnie stosować u pacjentów z predyspozycją do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

· zaburzenia czynności nerek

· niedoczynność tarczycy

· miopatia uwarunkowana genetycznie w wywiadzie

· miopatia związana z przyjmowaniem statyn lub fibratów w wywiadzie

· zaburzenia czynności wątroby i (lub) spożywanie nadmiernych ilości alkoholu

· pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) - należy rozważyć konieczność oznaczenia aktywności CK mając na uwadze występowanie innych czynników ryzyka predysponujących do rabdomiolizy.

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści leczenia, jednocześnie zalecana jest obserwacja kliniczna pacjentów. W przypadku znacznie podwyższonej aktywności CK (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności CK nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja otrzymanych wyników może być utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) oznaczenie należy powtórzyć po 5‑7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia:

· Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne złe samopoczucie i gorączka.

· Jeśli wymienione powyżej objawy wystąpią podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli stwierdzi się znaczne zwiększenie aktywności CK (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), lek należy odstawić.

· Jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i na co dzień powodują dyskomfort u pacjenta, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy.

· Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć dalsze stosowanie atorwastatyny lub innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta.

· Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeżeli wystąpi istotne zwiększenie aktywności CK (ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy) lub w przypadku podejrzenia lub rozpoznania wystąpienia rabdomiolizy.

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z takimi lekami jak cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl, inne fibraty lub inhibitory proteazy wirusa HIV (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Donoszono o pojedynczych przypadkach występowania śródmiąższowej choroby płuc w trakcie stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długotrwałej (patrz punkt 4.8). Zgłaszane objawy obejmowały: duszność, kaszel bez odkrztuszania, ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka).

Jeżeli istnieje podejrzenie, że u pacjenta mogła wystąpić śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.