ATORVAGEN

2.1. Opis ogólny

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

2.2. Skład jakościowy i ilościowy

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 85 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Atorvagen jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą

- z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi niewyjaśnionego pochodzenia, 3-krotnie przekraczającą górną granicę wartości prawidłowych. - z miopatią

- w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Działania niepożądane zwykle są łagodne i przemijające. Mniej niż 2 % pacjentów wykluczono z udziału w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych związanych z atorwastatyną.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (1% lub więcej), związanymi z leczeniem atorwastatyną u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych były:

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle głowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Zaburzenia żołądka i jelit

Bóle brzucha, niestrawność, nudności, wzdęcia, zaparcia, biegunka

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów leczonych atorwastatyną odnotowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były zwykle niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (> 3-krotnie powyżej wartości prawidłowych) występowało u 0,7% pacjentów leczonych atorwastatyną. Częstość nieprawidłowości wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,2%, 0,6% i 2,3% dla dawki 10, 20, 40 i 80 mg. Zwiększenie to było odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) ponad 3-krotnie przekraczające wartości prawidłowe obserwowano w badaniach klinicznych u 2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną, było ono zbliżone do występującego podczas stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Wartości 10-krotnie wyższe od prawidłowych występowały u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną. U 0,1% badanych wystąpiły towarzyszące bóle mięśni, wrażliwość lub osłabienie.

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją narządowo-układową i częstością występowania.

Poniższy wykaz działań niepożądanych opiera się na wynikach badań klinicznych i raportach po wprowadzeniu leku na rynek.

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (> 1/10), często ( ≥1/100 , < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 ,< 1/100), rzadko (≥1/10000 , < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Badania laboratoryjne

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów leczonych atorwastatyną odnotowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były zwykle niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (> 3-krotnie powyżej wartości prawidłowych) występowało u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie to było zależne od dawki i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 3-krotnie przekraczające wartości prawidłowe obserwowano w badaniach klinicznych u 2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną, było ono zbliżone do występującego podczas stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Wartości > 10-krotnie wyższe od prawidłowych występowały u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).

Opisywano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem niektórych statyn: - zaburzenia snu, w tym koszmary senne

- depresja

- pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).

Do stosowania doustnego.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atorvagen pacjent powinien stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i utrzymywać ją przez cały okres leczenia lekiem Atorvagen.

Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL-C, celu terapeutycznego oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Modyfikację dawkowania należy przeprowadzać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Maksymalna dawka wynosi 80 mg jeden raz na dobę.

Dawkę dobową atorwastatyny należy podawać jednorazowo, można podawać ją o dowolnej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Pierwotna hipercholesterolemia oraz hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvagen raz na dobę. Odpowiedź na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni leczenia, a maksymalne działanie lecznicze osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Działanie leku utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg Atorvagen na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i modyfikować w odstępach 4-tygodniowych do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można zwiększać dawkę do dawki maksymalnej 80 mg na dobę lub stosować dawkę 40 mg Atorvagen jeden raz na dobę razem z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu klinicznym oryginalnego produktu, przeprowadzonym jako „humanitarne zastosowanie leku”(ang. compassionate use-study), w którym uczestniczyło 64 pacjentów u 46 pacjentów potwierdzono diagnozę badając receptory LDL. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C u tych pacjentów wyniosło około 21%. Atorwastatyna była podawana w dawkach do 80 mg na dobę. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 do 80 mg na dobę. Atorvagen powinien być stosowany u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL), lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach zapobiegania pierwotnego stosowana dawka wynosiła 10 mg/dobę. W celu uzyskania stężenia (LDL-)cholesterolu odpowiadającego aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu oraz na wpływ leku Atorvagen na stężenie lipidów we krwi, z tego względu nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo działania zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących u osób dorosłych w innym wieku.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie leku u dzieci powinno być nadzorowane przez specjalistę.

Doświadczenie dotyczące leczenia dzieci jest niewielkie i ograniczone do małej liczby pacjentów (w wieku 4-17 lat) z ciężką dyslipidemią, taką jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana dawka początkowa atorwastatyny w tej grupie wieku wynosi 10 mg na dobę. Ograniczona liczba tych pacjentów otrzymywała leczenie w dawkach do 80 mg na dobę. Nie badano dawek powyżej 20 mg na dobę u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. U tych pacjentów nie oceniano informacji o bezpieczeństwie stosowania dotyczących wpływu leku na rozwój i dojrzewanie dzieci.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby oraz regularnie monitorować wyniki tych badań w czasie stosowania preparatu.

U pacjentów wykazujących jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania kontrolne wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do normalizacji wyników. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Atorvagen (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Atorvagen u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami) wiąże się z występowaniem bólu mięśniowego, miopatią i bardzo rzadko rabdomiolizą. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wywierać wpływ na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może doprowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością CK (> 10krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek i rzadkich przypadkach do śmierci.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- Zaburzenia czynności nerek

- Niedoczynność tarczycy

- Wrodzone zaburzenia mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym

- Miopatia związana z uprzednim stosowaniem statyn lub fibratów w wywiadzie

- Upośledzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu

- U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia badań w kierunku innych czynników predysponujących do wystąpienia rozpadu mięśni szkieletowych.

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści i zagrożeń leczenia. Zalecana jest dokładna obserwacja kliniczna. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej alternatywnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia tych wyników.

Podczas leczenia

- Należy wyjaśnić pacjentowi, że musi natychmiast informować o wystąpieniu bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszą temu zmęczenie i gorączka.

- W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy przeprowadzić u pacjenta badanie aktywności CK, a w przypadku znacznego zwiększenia (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) należy odstawić lek.

- Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤ 5-krotnie powyżej górnej granicy normy. - Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć stosowanie atorwastatyny lub innej statyny, w najmniejszej dawce i przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.

- Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (> 10- krotnie powyżej górnej granicy normy), lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomiolizy).

- Ryzyko wystąpienia rozpadu mięśni szkieletowych podczas stosowania atorwastatyny jest zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu takich leków jak: cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl, inne fibraty oraz inhibitory proteazy wirusa HIV. Ryzyko miopatii może być także zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu. Jeśli to możliwe alternatywne (nie dające interakcji) metody leczenia powinny być wzięte pod uwagę zamiast stosowania tego leku. W przypadkach, w których jednoczesne stosowanie tego leku z atorwastatyną jest konieczne, należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia jednoczesnego leczenia.

-W razie przyjmowania przez pacjentów leków mogących podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się stosowanie mniejszej początkowej dawki atorwastatyny. W przypadku cyklosporyny, klarytromycyny i itrakonazolu, należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki maksymalnej, zaś zalecane jest odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjentów (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przed długi okres czasu, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Może się ona objawiać dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statynami należy przerwać.

Podczas leczenia kwasem fusydowym właściwe może być czasowe odstawienie atorwastatyny (patrz pkt. 4.5).

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby oraz regularnie monitorować wyniki tych badań w czasie stosowania preparatu.

U pacjentów wykazujących jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić badania kontrolne wątroby.

Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do normalizacji wyników. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Atorvagen (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Atorvagen u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami) wiąże się z występowaniem bólu mięśniowego, miopatią i bardzo rzadko rabdomiolizą. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wywierać wpływ na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może doprowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością CK (> 10krotnie powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek i rzadkich przypadkach do śmierci.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- Zaburzenia czynności nerek

- Niedoczynność tarczycy

- Wrodzone zaburzenia mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym

- Miopatia związana z uprzednim stosowaniem statyn lub fibratów w wywiadzie

- Upośledzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu

- U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia badań w kierunku innych czynników predysponujących do wystąpienia rozpadu mięśni szkieletowych.

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści i zagrożeń leczenia. Zalecana jest dokładna obserwacja kliniczna. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innej przypuszczalnej alternatywnej przyczyny zwiększenia aktywności CK, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia tych wyników.

Podczas leczenia

- Należy wyjaśnić pacjentowi, że musi natychmiast informować o wystąpieniu bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszą temu zmęczenie i gorączka.

- W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy przeprowadzić u pacjenta badanie aktywności CK, a w przypadku znacznego zwiększenia (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) należy odstawić lek.

- Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤ 5-krotnie powyżej górnej granicy normy. - Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć stosowanie atorwastatyny lub innej statyny, w najmniejszej dawce i przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.

- Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (> 10- krotnie powyżej górnej granicy normy), lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomiolizy).

- Ryzyko wystąpienia rozpadu mięśni szkieletowych podczas stosowania atorwastatyny jest zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu takich leków jak: cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl, inne fibraty oraz inhibitory proteazy wirusa HIV. Ryzyko miopatii może być także zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu. Jeśli to możliwe alternatywne (nie dające interakcji) metody leczenia powinny być wzięte pod uwagę zamiast stosowania tego leku. W przypadkach, w których jednoczesne stosowanie tego leku z atorwastatyną jest konieczne, należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia jednoczesnego leczenia.

-W razie przyjmowania przez pacjentów leków mogących podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się stosowanie mniejszej początkowej dawki atorwastatyny. W przypadku cyklosporyny, klarytromycyny i itrakonazolu, należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki maksymalnej, zaś zalecane jest odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjentów (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przed długi okres czasu, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Może się ona objawiać dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statynami należy przerwać.

Podczas leczenia kwasem fusydowym właściwe może być czasowe odstawienie atorwastatyny (patrz pkt. 4.5).