VOPECIDEX

Każda tabletka powlekana produktu Vopecidex, 150 mg, zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna 7,640 mg.

Każda tabletka powlekana produktu Vopecidex, 500 mg, zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna 25,470 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Ciężkie i nietypowe odczyny na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie,

• Nadwrażliwość na kapecytabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub fluorouracyl,

• Stwierdzony niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) (patrz punkt 4.4),

• Ciąża i laktacja,

• Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia,

• Ciężka niewydolność wątroby,

• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min),

• Leczenie sorywudyną lub jej analogami, np. brywudyną (patrz punkt 4.5),

• Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek z produktów leczniczych wykorzystywanych w schemacie leczenia skojarzonego z tym produktem leczniczym, wówczas takiego produktu nie należy stosować.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Vopecidex opiera się na danych pochodzących od ponad

3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa produktu Vopecidex stosowanego w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w

populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności:

patrz punkt 5.1.

Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych produktu leczniczego (ang. ADRs - adverse drug reactions) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, które badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, wymieniono w tabeli 4. dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5. dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych produktu przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane produktu wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Kapecytabina w monoterapii

Tabela 4. przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań

z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Każde działanie niepożądane produktu zakwalifikowano do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych.

Tabela 4. Wykaz działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

Vopecidex w leczeniu skojarzonym

Tabela 5. przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane dodawano do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste) zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym uwzględniono je jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie większej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4.). Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w piśmiennictwie i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego).

Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu), nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny.

Tabela 5. Zestawienie powiązanych działań niepożądanych , zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w terapii skojarzonej w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

+Dla każdego terminu częstość określono w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość określono w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3.–4. Działania niepożądane dodaje się według największej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego.

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu

Następujące dodatkowe działania niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu do obrotu:

Tabela 6.Podsumowanie zdarzeń zgłaszanych podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4):

W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m² dwa razy na dobę w dniach od 1. do 14. co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania zespołu dłoniowo-podeszwowego (ang. HFS - hand-foot syndrome) w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/docetakselu częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m² podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1. do 14. co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny, częstość występowania HFS w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 (95% CI 201, 288) dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny

(0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, wydłużony czas trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥ 1).

Biegunka (patrz punkt 4.4):

Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), wydłużony czas trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach.

Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4):

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4. i 5., połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

Encefalopatia:

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4. i 5., połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2):

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku < 60 lat. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku < 60 lat.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach wyższy wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Płeć:

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnym zaburzeniu czynności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek (n=59) (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek częściej zachodziła konieczność zmniejszenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez zaburzenia czynności nerek lub z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8% odpowiednio u chorych bez zaburzenia czynności nerek lub z łagodnym zaburzeniem czynności nerek.

Vopecidex powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy, doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Podczas pierwszego cyklu leczenia zaleca się uważne monitorowanie wszystkich pacjentów.

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Vopecidex w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m² pc. oraz 1000 mg/m² pc.

zamieszczono odpowiednio w tabelach 1. i 2.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1):

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy oraz rak piersi

W monoterapii zalecana dawka początkowa produktu Vopecidex w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m² pc. podawana dwa razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m² pc.) przez 14 dni, z następującą po tym 7-dniową przerwą. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III zaleca się prowadzić przez okres 6 miesięcy.

Leczenie skojarzone

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i odbytnicy oraz rak żołądka

W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu Vopecidex do 800-1000 mg/m² pc. przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni, z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m² pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). Dołączenie do schematu leczenia skojarzonego biologicznych produktów leczniczych nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej produktu Vopecidex. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie produktem Vopecidex i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów otrzymujących produkt Vopecidex w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji.

Leczenie uzupełniające u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III zaleca się przez okres

6 miesięcy.

Rak piersi

W przypadku kojarzenia z docetakselem zalecana dawka początkowa produktu Vopecidex wynosi 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, z następującą po tym 7-dniową przerwą, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie produktem Vopecidex i docetakselem przed

podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu.

Obliczenia dawki produktu Vopecidex

Tabela 1. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m² pc.

2

Tabela 2. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m² pc.

2

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia:

Zalecenia ogólne

Działania toksyczne produktu Vopecidex można zmniejszyć poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawki raz obniżonej nie

należy zwiększać w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie można kontynuować na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania czy też opóźniania podania produktu. Pacjentów przyjmujących produkt Vopecidex należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek produktu Vopecidex pominiętych z powodu objawów toksycznych nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności:

Tabela 3. Schemat zmniejszania dawek produktu Vopecidex (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii

ciągłej)

* Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer

Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 3.0. Dla zespołu dłoniowo-podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4.

Hematologia

Pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili < 1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą trombocytów < 100 x 10⁹/l nie należy leczyć produktem Vopecidex. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10⁹/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10⁹/l, leczenie produktem Vopecidex należy przerwać.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu

3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Zmian dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu Vopecidex w cyklu 3-tygodniowym w skojarzeniu z innymi produktami należy dokonywać zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3. dla produktu Vopecidex oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyk produktów leczniczych stosowanych w połączeniu.

Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania produktu Vopecidex lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich leków do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia.

W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, która w opinii lekarza prowadzącego leczenie nie jest spowodowana stosowaniem produktu Vopecidex, leczenie produktem Vopecidex należy kontynuować, a dawka leku stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.

Jeżeli istnieje potrzeba aby na stałe odstawić produkty lecznicze stosowane w kombinacji, podawanie produktu Vopecidex można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia.

Zalecenie to dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu Vopecidex w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Zmian dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy dokonywać zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3. dla produktu Vopecidex oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego leków stosowanych w połączeniu.

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania produktu w przypadku uszkodzenia wątroby z powodu marskości lub zapalenia

wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Vopecidex jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min (Cockcroft i Gault) w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z populacją całkowitą. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia wskazane jest obniżenie dawki produktu do 75% dawki początkowej wynoszącej

1250 mg/m². U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia nie ma potrzeby obniżania dawki produktu dla dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania produktu. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4., z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu Vopecidex. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno monoterapii, jak i leczenia skojarzonego (patrz również „Pacjenci w podeszłym wieku” poniżej).

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z produktem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥ 60 lat niż u pacjentów młodszych.

Gdy Vopecidex był stosowany w skojarzeniu z innymi produktami, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) częściej występowały działania niepożądane stopnia 3. i 4., w tym działania powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

- W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów w wieku 60 lat lub powyżej stwierdzono

częstsze występowanie związanych z leczeniem działań niepożądanych oraz ciężkich działań niepożądanych 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku 60 lat lub powyżej zaleca się zmniejszenie początkowej dawki produktu Vopecidex do 75% (950 mg/m² pc. dwa razy na dobę).

Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku ≥ 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej produktu Vopecidex w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę produktu Vopecidex można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę.

- W leczeniu skojarzonym z irynotekanem: u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu Vopecidex do 800 mg/m² dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Brak doświadczeń w stosowaniu produktu Vopecidex u dzieci i młodzieży we wskazaniach w leczeniu raka jelita grubego, raka okrężnicy i odbytnicy, raka żołądka i raka piersi.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Vopecidex należy połykać popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie produktu, jednak podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być zmniejszone.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia uzupełniać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza od 4 do 6 wypróżnień/dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza od 7 do 9 wypróżnień/dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień/dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie: Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić nagle. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego) podawanie produktu Vopecidex należy natychmiast przerwać, a nawodnienie skorygować. Nie należy wznawiać leczenia produktem Vopecidex, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie zostanie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający.

Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2).

Zespół dłoniowo-podeszwowy (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół dłoniowopodeszwowy stopnia 1. definiuje się jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp, i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp, i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i (lub) stóp, i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie produktu Vopecidex powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3. kolejne dawki produktu należy obniżyć. W przypadku leczenia produktem Vopecidex w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

Kardiotoksyczność. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne, jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardię), dławicę piersiową, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką chorobą serca, arytmią i chorobą wieńcową w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Hipo- lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapecytabiną opisywano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8).

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8).

Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia produktem Vopecidex.

Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny. W badaniu klinicznym

interakcji lekowych z warfaryną podawaną w pojedynczej dawce stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie produktem Vopecidex i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie produktem Vopecidex chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub brak przerzutów w wątrobie. Leczenie produktem Vopecidex należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie > 3,0 x GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie > 2,5 x GGN. Leczenie produktem Vopecidex w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się do

≤3 x GGN lub gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się do ≤2,5 x GGN.

Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

Ponieważ produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Niedobór DPD: Rzadko występujące, niespodziewane, ciężkie reakcje toksyczne (np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, neutropenia i działania neurotoksyczne) związane ze stosowaniem 5FU są przypisywane niedoborowi aktywności DPD. Nie można zatem wykluczyć związku pomiędzy obniżonym stężeniem DPD i nasilonymi, potencjalnie prowadzącymi do zgonu reakcjami toksycznymi 5-FU.

Pacjenci ze znanym niedoborem DPD nie powinni być leczeni kapecytabiną (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nierozpoznanym niedoborem DPD leczonych kapecytabiną mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje toksyczne objawiające się jak ostre przedawkowanie (patrz punkt 4.9). W przypadku ostrej toksyczności 2–4 stopnia należy natychmiast przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów. Odstawienie leku na stałe należy rozważyć w oparciu o ocenę kliniczną wystąpienia, czasu trwania i stopnia nasilenia obserwowanych działań toksycznych.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie produktu, jednak podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być zmniejszone.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia uzupełniać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza od 4 do 6 wypróżnień/dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza od 7 do 9 wypróżnień/dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień/dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie: Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić nagle. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego) podawanie produktu Vopecidex należy natychmiast przerwać, a nawodnienie skorygować. Nie należy wznawiać leczenia produktem Vopecidex, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie zostanie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający.

Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2).

Zespół dłoniowo-podeszwowy (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół dłoniowopodeszwowy stopnia 1. definiuje się jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp, i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp, i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i (lub) stóp, i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie produktu Vopecidex powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3. kolejne dawki produktu należy obniżyć. W przypadku leczenia produktem Vopecidex w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

Kardiotoksyczność. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne, jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardię), dławicę piersiową, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką chorobą serca, arytmią i chorobą wieńcową w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Hipo- lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapecytabiną opisywano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8).

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8).

Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia produktem Vopecidex.

Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny. W badaniu klinicznym

interakcji lekowych z warfaryną podawaną w pojedynczej dawce stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. U pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie produktem Vopecidex i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie produktem Vopecidex chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub brak przerzutów w wątrobie. Leczenie produktem Vopecidex należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie > 3,0 x GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie > 2,5 x GGN. Leczenie produktem Vopecidex w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się do

≤3 x GGN lub gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się do ≤2,5 x GGN.

Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

Ponieważ produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Niedobór DPD: Rzadko występujące, niespodziewane, ciężkie reakcje toksyczne (np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, neutropenia i działania neurotoksyczne) związane ze stosowaniem 5FU są przypisywane niedoborowi aktywności DPD. Nie można zatem wykluczyć związku pomiędzy obniżonym stężeniem DPD i nasilonymi, potencjalnie prowadzącymi do zgonu reakcjami toksycznymi 5-FU.

Pacjenci ze znanym niedoborem DPD nie powinni być leczeni kapecytabiną (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nierozpoznanym niedoborem DPD leczonych kapecytabiną mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje toksyczne objawiające się jak ostre przedawkowanie (patrz punkt 4.9). W przypadku ostrej toksyczności 2–4 stopnia należy natychmiast przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów. Odstawienie leku na stałe należy rozważyć w oparciu o ocenę kliniczną wystąpienia, czasu trwania i stopnia nasilenia obserwowanych działań toksycznych.