Tarceva interakcje ulotka tabletki powlekane 0,1 g 30 tabl.

Brak informacji o dostępności produktu

 

Tarceva tabletki powlekane | 0,1 g | 30 tabl.

Rodzaj: lek na receptę (Rp zastrzeż.)
Substancja czynna: Erlotinibum
Podmiot odpowiedzialny: ROCHE REGISTRATION LTD

Logo LekarzeBezKolejki.pl

Będziesz zażywać ten lek?

Zawsze warto najpierw skonsultować się z lekarzem.

Skorzystaj z Telewizyty na LekarzeBezKolejki.pl



Opis produktu Tarceva

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tarceva 100 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z umieszczonym po jednej stronie nadrukiem „Tarceva 100” i logo w kolorze szarym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP):

Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. 

Produkt Tarceva jest także wskazany w monoterapii w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, u których nastąpiła stabilizacja choroby po 4 cyklach standardowej chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny.

Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii.

Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.

Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1).

Rak trzustki:

Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami.

Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.

4.2       Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Przed zastosowaniem produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, którzy nie przyjmowali chemioterapii, należy wykonać badanie na  obecność mutacji EGFR.

Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku.

Pacjenci z rakiem trzustki

Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki).

W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4).

Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg.

W przypadku jednoczesnego stosowaniu substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child-Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AlAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy). Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży.

Stosowanie u palaczy tytoniu: wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%. Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. U pacjentów, którzy nadal palą papierosy, skuteczność i długotrwałe bezpieczeństwo stosowania dawki większej niż zalecane dawki początkowe nie zostało określone (patrz punkty: 4.5 i 5.2). W związku z tym, osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w surowicy krwi u palaczy jest mniejsze niż u osób niepalących.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena statusu mutacji EGFR

W ocenie statusu mutacji EGFR u pacjenta istotne jest zastosowanie poprawnie zwalidowanej i wiarygodnej metody, aby uniknąć fałszywie ujemnego lub fałszywie dodatniego wyniku.

Stosowanie u palaczy tytoniu

Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu zdrowych osób palących może być znacznie mniejsze niż u osób niepalących.

Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc 

U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8 %) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5 % w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4 % w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. Częstość występowania tej choroby u pacjentów leczonych produktem Tarceva we wszystkich badaniach (w tym w badaniach niekontrolowanych i w badaniach z równoczesną chemioterapią) wynosiła około 0,6 %, w porównaniu do 0,2 % u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc.

U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek

Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50 % pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (równoczesne przyjmowanie innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia chorych drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu.

Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby

Rzadko donoszono o przypadkach niewydolności wątroby (w tym z przypadkami zgonów) występujących podczas przyjmowania produktu Tarceva. Czynnikami sprzyjającymi były istniejąca wcześniej choroba wątroby czy równoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Dlatego, u tych pacjentów należy rozważyć okresowe przeprowadzanie badań kontrolnych funkcji wątroby. Stosowanie produktu Tarceva należy przerwać, gdy wystąpią ciężkie zmiany czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta). Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8).

Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne

Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.

Zaburzenia oka

Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5).

Inne rodzaje interakcji

Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva.

Tabletki produktu Tarceva zawierają laktozę i nie należy ich podawać u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Erlotynib i inne substraty CYP

Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1.

Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich.

Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39 %, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego Cmax.Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60 % i o 48 % odpowiednio dla AUC i Cmax. Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu. Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę.

Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24 %. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne.

Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze. U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski, lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością.

U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami.

Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86 % i Cmaxo 69 %). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności.

Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69 % mediany AUC erlotynibu. Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5 % wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np. fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny

U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio - INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.

Erlotynib i statyny

Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. 

Erlotynib i palacze tytoniu

Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUCinf, Cmaxoraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy (patrz punkt 5.2). Pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Nie oceniono skutków klinicznych zmniejszenia stężenia leku w osoczu, jednak może ono mieć znaczenie kliniczne.

Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P

Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np.

toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność.

Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH

Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność. Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [Cmax] odpowiednio o 46 % i 61 %. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego Tmaxczy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [Cmax] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [Cmax] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina

W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi. W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej AUC0-48 platyny o 10,6 %. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. 

Erlotynib i kapecytabina

Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie Cmaxw porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. 

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Laktacja

Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki. Z uwagi na możliwość szkodliwego wpływu na niemowlę, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.

4.8 Działania niepożądane

Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt Tarceva stosowany w monoterapii):

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka (75 %) i biegunka (54 %). W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Wysypka i biegunka o stopniu nasilenia 3 lub 4 występowały z częstością odpowiednio 9 % i 6 % u pacjentów leczonych produktem Tarceva; każda z tych reakcji była przyczyną przerwania udziału w badaniu przez 1 % pacjentów. Zmniejszenie dawki z powodu wysypki i biegunki było konieczne odpowiednio u 6 % i 1 % pacjentów. W badaniu BR.21, mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni.

Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy wystawieni są na działanie promieni słonecznych, można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i(lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały).

Reakcje niepożądane występujące z większą częstością (≥ 3 %) u pacjentów leczonych produktem Tarceva niż w grupie placebo w badaniu głównym BR.21 i występujące u co najmniej 10 % pacjentów z grupy otrzymującej produkt Tarceva, zostały zestawione w tabeli 1, z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia według CTC-NCI (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

W celu uszeregowania działań niepożądanych według częstości występowania stosowane są następujące określenia: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), łącznie z pojedynczymi przypadkami.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Bardzo częste reakcje niepożądane związane z lekiem w badaniu BR.21

 

Erlotynib N = 485

Placebo

N = 242

Stopień wg NCI-CTC

Każdy

stopień

3

4

Każdy

stopień

3

4

Terminologia MedDRA

%

%

%

%

%

%

Ogólna liczba pacjentów, u których

wystąpiły reakcje niepożądane

99

40

22

96

36

22

Zakażenia i infestacje

                Zakażenia*

24

4

0

15

2

0

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

                Jadłowstręt

52

8

1

38

5

<1

Zaburzenia oka

                Suche zapalenie rogówki i spojówek

                Zapalenie spojówek

12

12

0 <1

0

0

3

2

0 <1

0

0

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

                Duszność

                Kaszel

41

33

17

4

11

0

35

29

15

2

11

0

Zaburzenia żołądka i jelit

                Biegunka**

                Nudności

                Wymioty

                Zapalenie jamy ustnej

                Ból brzucha

54

33

23

17

11

6

3

2

<1

2

<1

0

<1

0

<1

18

24

19

3

7

<1

2

2

0

1

0

0

0

0

<1

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

                Wysypka***

 Świąd

                Suchość skóry

75

13

12

8

<1

0

<1

0

0

17

5

4

0

0

0

0

0

0

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

                Zmęczenie

52

14

4

45

16

4

* Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, obejmowały zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemi i niewydolności nerek.

*** Wysypka w tym wysypka trądzikopodobna.

W innym randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu III fazy BO18192 (SATURN) produkt Tarceva był podawany jako terapia podtrzymująca po leczeniu pierwszego rzutu. Badanie SATURN było prowadzone u 889 pacjentów z zaawansowanym, nawrotowym NDRP lub NDRP z przerzutami jako kontynuacja standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, opartej na pochodnych platyny, nie odnotowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa terapii.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem Tarceva w badaniu BO18192 były wysypka i biegunka (we wszystkich stopniach odpowiednio 49% i 20%), w większości 1. i 2. stopnia, poddające się leczeniu bez konieczności interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3. wystąpiły u, odpowiednio, 6% i 2% pacjentów. Nie obserwowano wysypki ani biegunki 4. stopnia. Wysypka i biegunka były powodem zaprzestania leczenia produktem Tarceva u, odpowiednio, 1% i 1% pacjentów. Modyfikacja dawki leku (okresowe przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u, odpowiednio, 8,3% i 3% pacjentów.

W otwartym, randomizowanym badaniu III fazy, ML 20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, u 75 pacjentów oceniano bezpieczeństwo produktu Tarceva jako leku pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacją aktywującą EGFR; u tych pacjentów nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem Tarceva w ramach badania ML 20650, były wysypka i biegunka (we wszystkich stopniach, odpowiednio 80% i 57%); większość z tych reakcji była o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i nie wymagała interwencji. Wysypka i biegunka w 3. stopniu nasilenia wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 4% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki w 4. stopniu nasilenia. Wysypka i biegunka były przyczyną odstawienia produktu Tarceva u 1% pacjentów. Zmiany dawkowania (przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki wymagało 11% pacjentów, a z powodu biegunki — 7% pacjentów.

Rak trzustki (produkt Tarceva podawany w skojarzeniu z gemcytabiną):

W badaniu głównym PA.3 dotyczącym pacjentów z rakiem trzustki otrzymujących produkt Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji należały: zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie przyjmującej produkt Tarceva i gemcytabinę, wysypkę lub biegunkę 3. lub 4. stopnia odnotowano u 5 % pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wynosiła odpowiednio 10 i 15 dni. Z powodu wysypki lub biegunki zmniejszono dawkę leku u 2 % pacjentów przyjmujących produkt Tarceva i gemcytabinę, a do 1 % pacjentów przestało brać udział w badaniu. 

Działania niepożądane występujące z większą częstością (≥ 3 %) u pacjentów leczonych produktem Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną niż u pacjentów przyjmujących placebo i gemcytabinę w badaniu głównym PA.3, a zarazem występujące u co najmniej 10 % pacjentów leczonych produktem Tarceva w dawce 100 mg i gemcytabiną zestawiono w tabeli 2 z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia w skali NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

W celu uszeregowania działań niepożądanych według częstości występowania stosowane są następujące określenia: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu PA.3 (grupa pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg)

 

Erlotynib N = 259

Placebo

N = 256

Stopień wg NCI-CTC

Każdy

stopień

3

4

Każdy

stopień

3

4

Terminologia MedDRA

%

%

%

%

%

%

Ogólna liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane

99

48

22

97

48

16

Zakażenia i infestacje

                Zakażenia*

31

3

<1

24

6

<1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

                Zmniejszenie masy ciała

39

2

0

29

<1

0

Zaburzenia psychiczne

                Depresja

19

2

0

14

<1

0

Zaburzenia układu nerwowego

                Neuropatia

                Ból głowy

13

15

1 <1

<1

0

10

10

<1

0

0

0

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

 Kaszel

16

0

0

11

0

0

Zaburzenia żołądka i jelit

 Biegunka**

 Zapalenie jamy ustnej

 Niestrawność

 Wzdęcie

48

22

17

13

5

<1

<1

0

<1

0

0

0

36

12

13

9

2

0

<1

<1

0

0

0

0

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 Wysypka***

 Łysienie

69

14

5

0

0

0

30

11

1

0

0

0

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 Zmęczenie

 Gorączka

 Dreszcze

73

36

12

14

3

0

2

0

0

70

30

9

13

4

0

2

0

0

* Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, obejmowały zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemi i niewydolności nerek.

*** Wysypka w tym wysypka trądzikopodobna.

Inne obserwacje

Bezpieczeństwo produktu Tarceva oceniono na podstawie danych od ponad 1200 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 150 mg produktu Tarceva w monoterapii oraz od ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg w skojarzeniu z gemcytabiną.

Niżej wymienione reakcje niepożądane występowały u pacjentów, którzy byli leczeni produktem Tarceva w monoterapii oraz u pacjentów, którzy byli leczeni produktem Tarceva w skojarzeniu z chemioterapią.

Bardzo częste działania niepożądane z badań BR21 oraz PA3 zestawiono w Tabelach 1 i 2, inne zdarzenia, w tym z innych badań zestawiono w Tabeli 3.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Podsumowanie reakcji niepożądanych pod względem częstości występowania:

Grupa układowonarządowa

Bardzo często

(>1/10)

Często

(>1/100, <1/10)

Niezbyt często

(>1/1000,

<1/100)

Rzadko

(>1/10 000,

<1/1000)

Bardzo rzadko

(<1/10 000)

Zaburzenia oka

-Zapalenie rogówki -Zapalenie spojówek1

-Zmiany dotyczące rzęs2

-Perforacje rogówki -Owrzodzenia rogówki

Zaburzenia oddechowe,

klatki piersiowej i śródpiersia

-Krwawienie z nosa

-Ciężkie przypadki śródmiąższowe j choroby płuc

(ILD)3

Zaburzenia

żołądka i

jelit

-Biegunka7

-Krwawienie z przewodu pokarmowego4,

7

-Perforacje przewodu pokarmowego7

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

- Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby5

-Niewydol- ność wątroby6

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

-Łysienie -Suchość skóry1-Zanokcica -Zapalenie  mieszków włosowych

-Trądzik/ Trądzikowate  zapalenie  skóry -Pęknięcia

skóry

-Nadmierne owłosienie -Zmiany dotyczące brwi oraz kruche i wiotkie paznokcie - Łagodne reakcje skórne, takie jak przebarwienia

-Zespół

StevensaJohnsona/Mart wica toksycznorozpływna naskórka7

1 W badaniu klinicznym PA.3.

2  W tym wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

3 W tym przypadki śmiertelne, u pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4).

4 W badaniach klinicznych, niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, a niektóre z podawaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz także punkt 4.5).

5 W tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT, aminotransferazy asparaginianowej - AspAT, stężenie bilirubiny we krwi. Występowały one bardzo często w badaniu klinicznym PA.3 i często w badaniu klinicznym BR.21. Przeważnie zaburzenia te miały niewielkie lub umiarkowane nasilenie, miały charakter przemijający lub były związane z przerzutami do wątroby.

6 W tym z przypadkami zgonów. Czynnikami sprzyjającymi były istniejąca wcześniej choroba wątroby czy równoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4).

7 W tym z przypadkami zgonów (patrz punkt 4.4).

4.9  Przedawkowanie

Objawy

Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. 

Postępowanie

W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1  Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE03

Mechanizm działania 

Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnik wzrostu/ receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i(lub) jej śmierci.

Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR. W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. 

Skuteczność kliniczna

- Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii):

Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR

(delecja w egzonie 19. lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy, w postaci ocenianego przez badaczy czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS), oceniono podczas wcześniej zaplanowanej analizy pośredniej [n=153, HR = 0,42; 95% CI 0,27– 0,64; p <0,0001 dla grupy otrzymującej produkt Tarceva (n=77) wobec grupy otrzymującej chemioterapię (n=76)]. Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58%. W grupie otrzymującej produkt Tarceva, w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię, mediana

PFS wyniosła, odpowiednio, 9,4 oraz 5,2 miesiąca a całkowity odsetek najlepszych odpowiedzi (CR/PR) na leczenie wyniósł, odpowiednio, 54,5% oraz 10,5%, p<0,0001. Uzyskane wartości PFS potwierdzono w niezależnej ocenie badań obrazowych; mediana PFS w grupie otrzymującej produkt Tarceva wyniosła 10,4 w porównaniu z 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię (HR=0,47; 95% CI 0,27– 0,78; p=0,003). Do oceny PFS dokonywanej przez badaczy włączono 129 pacjentów a do oceny dokonywanej przez niezależną komisję (IRC) - 107 pacjentów. Ogólny współczynniki zgodności  pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70%. Analiza pośrednia była przeprowadzona zbyt wcześnie, aby można było ocenić dane dotyczące ogólnego czasu przeżycia (HR=0,80; 95% CI 0,47– 1,37; p=0,4170).

W późniejszej analizie eksploracyjnej (n=173) w grupie otrzymującej erlotynib w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię, obserwowano istotne korzyści dotyczące PFS (HR=0,37; 95% CI, 0,27– 0,54; p<0,0001; mediana PFS wyniosła, odpowiednio, 9,7 oraz 5,2 miesiąca) oraz odsetka najlepszych odpowiedzi (odpowiednio, 58,1% wobec 14,9%, p<0,0001). Analiza eksploracyjna była nadal przeprowadzona zbyt wcześnie, aby można było ocenić dane dotyczące ogólnego czasu przeżycia (HR=1,04; 95% CI, 0,65 – 1,68; p=0,8702).

-  Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii):

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival) w całej grupie oraz u pacjentów z guzami wykazującymi w badaniu immunohistochemicznym (IHC) ekspresję receptora EGFR na powierzchni komórek (EGFR IHC dodatni). Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania.

Wyniki dotyczące populacji ITT:

Analiza PFS w całej grupie pacjentów (n=889) wykazała, że skorygowany stosunek ryzyka (ang. hazard ratio - HR) w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,71 (95 % CI, 0,62 do 0,82; p<0,0001). Wyniki dotyczące PFS były potwierdzane niezależnym przeglądem skanów. Dane dotyczące jakości życia nie sugerują negatywnego wpływu stosowania erlotynibu w porównaniu do placebo.

Współczynnik HR dotyczący PFS wyniósł 0,69 (95% CI, 0,58 do 0,82; p<0,0001) w populacji pacjentów, u których guz nowotworowy charakteryzował się dodatnim wynikiem EGFR IHC (n=621). Średni PFS w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 22,8 tygodnia (zakres 0,1 do 78,9 tygodnia), w porównaniu do 16,2  tygodnia w grupie otrzymującej placebo (zakres 0,1 do 88,1 tygodnia). Odsetek pacjentów, którzy pozostawali bez progresji w 6. miesiącu wyniósł odpowiednio 27% oraz 16% w przypadku pacjentów, którym podawano produkt Tarceva lub placebo.

W przypadku drugorzędowego punktu końcowego jakim był czas przeżycia całkowitego, współczynnik HR wyniósł 0,81 (95% CI, 0,70 do 0,95; p=0,0088). Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy w przypadku pacjentów leczonych produktem Tarceva, w porównaniu z 11 miesiącami w przypadku pacjentów, którym podawano placebo.

Pacjenci z aktywującymi mutacjami EGFR odnosili największą korzyść z leczenia (n=49, PFS

HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001). W przypadku pacjentów z prawidłowym (wild type) EGFR (n=388), HR dotyczący PFS wyniósł 0,78 (95% CI, 0,63 do 0,96; p=0,0185) a HR dotyczący całkowitego przeżycia (OS) wyniósł 0,77 (95% CI, 0,61 do 0,97; p=0,0243).

- Pacjenci ze stabilizacją choroby po chemioterapii:

W przypadku pacjentów, u których wystąpiła stabilizacja choroby (SD)(n=487), współczynnik ryzyka dotyczący PFS wyniósł 0,68 (95%CI, 0,56 do 0,83; p<0,0001, mediana PFS wyniosła 12,1 tygodnia dla grupy otrzymującej produkt Tarceva oraz 11,3 tygodnia w przypadku placebo) a współczynnik ryzyka dotyczący OS wyniósł 0,72 (95%CI, 0,59 do 0,89; p=0,0019, mediana OS wyniosła 11,9 miesiąca dla grupy otrzymującej produkt Tarceva oraz 9,6 miesiąca w przypadku placebo).

Wpływ na całkowity czas przeżycia był oceniany z uwzględnieniem różnych podgrup pacjentów, u których osiągnięto SD w trakcie podawania produktu Tarceva. Analizy te nie wykazały żadnych jakościowych różnic pomiędzy pacjentami z płaskonabłonkowym rakiem płuca (HR 0,67, 95% CI, 0,48-0,92) i niepłaskonabłonkowym rakiem płuca (HR 0,76, 95% CI, 0,59-1,00) oraz pomiędzy pacjentami z guzem wykazującym aktywującą mutację EGFR (HR 0,48, 95% CI, 0,14-1,62) i pacjentami z guzem nie wykazującym takich mutacji (HR 0,65, 95% CI, 0,48-0,87).

- Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii):

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.

Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2 u 9 % pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92 % wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36 % i 37 % wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany.

Skorygowany stosunek ryzyka dla zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95 % przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87)

(p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2 % oraz 21,5 %, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95 % przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95 % CI; 4,1 do 6,3 miesięcy).

Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,61,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).

U 45 % pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił

0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95%

CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10 % wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych

55 % pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98)

Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).

Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9 % (95 % CI, 6,4 do 12,0 %).

Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2 %); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2 %).

Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0 % i 27,5 % odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004).

Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95 % CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby. 

Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo.

- Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3):

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m2; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego.

Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

Dane wyjściowe 

Tarceva

Placebo

Kobiety

51 %

44 %

Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0

31 %

32 %

Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1

51 %

51 %

Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2

17 %

17 %

Choroba rozsiana wyjściowo

77 %

76 %

Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

Parametr

Tarceva (miesiące)

Placebo (miesiące)

Δ (miesiące)

CI dla Δ

HR

CI dla

HR

wartość p

Cała populac ja

Mediana czasu

przeżycia całkowitego

6.4

6.0

0.41

-0.54-1.64

0.82

0.69-0.98

0.028

Średni czas przeżycia całkowitego

8.8

7.6

1.16

-0.05-2.34

Popul acja z chorobą  rozsianą

Mediana czasu

przeżycia całkowitego

5.9

5.1

0.87

-0.26-1.56

0.80

0.66-0.98

0.029

Średni czas przeżycia całkowitego

8.1

6.7

1.43

0.17-2.66

Populacja z chorobą miejsco wo zaawansowaną

Mediana czasu

przeżycia całkowitego

8.5

8.2

0.36

-2.43-2.96

0.93

0.65-1.35

0.713

Średni czas

przeżycia całkowitego

10.7

10.5

0.19

-2.43-2.69

W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu.

W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). 

U 90 % pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59 %. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia.

Dystrybucja: średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63 % (zakres 5-161 %) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113 % (zakres 88-130 %) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95 %. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α1-glikoproteiną (AAG).

Metabolizm: u ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu.

Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej. Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo. Występują one w osoczu w stężeniach <10 % stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib.

Wydalanie: erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90 %), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9 %) dawki doustnej. Mniej niż 2 % dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna Cmaxwynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2 % (95 % CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031). Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9 % (95 % CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1 % (95 % CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001).

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17).

Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu.

Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11 %.

Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii. Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci i młodzież: nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. 

Pacjenci w podeszłym wieku: nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby: erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby.

W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC0-ti Cmaxdla erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że Cmaxbyło znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna. Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu.

Zaburzenia czynności nerek: erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9 % pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.

5.3       Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie.

Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne. Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie.

Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie Cmaxi(lub) AUC).

Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Glikolan sodowy skrobi typu A

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian (E470 b)

Otoczka tabletki:

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Hypromeloza (E464)

Tusz (szary) do nadruku: Szelak (E904)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek.

6.6  Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/05/311/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 19 września 2005

Data przedłużenia pozwolenia: 19 września 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.


Interakcje z innymi lekami

Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.


Interakcje z żywnością

Interakcje tego leku z żywnością mogą wpływać na ograniczenie skuteczności leczenia.

Poniżej znajduje się lista znanych nam interakcji tego leku z żywnością.

Interakcja istotna

Dotyczy leków
Tarceva

Cytrusy

Możliwe wystąpienie torsades de pointes oraz nasilenie działania mielotoksycznego chemioterapii.


Grupy

  • Leki przeciwnowotworowe

    W tej kategorii znajdziesz różne grupy leków przeciwnowotworowych, stosowanych w leczeniu rozmaitych rodzajów nowotworów.


Może Cię również zainteresować:


Dodatkowe informacje

Wybierz interesujące Cię informacje:

Informacje o identyfikatorach BLOZ produktów są dostępne adresem www.blozinfo.osoz.pl.