RIMAL

Rimal , 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Rimal , 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Rimal , 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Rimal , 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dotyczące produktu leczniczego Rimal

- nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny , inhibitory ACE lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dotyczące ramiprylu

- obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub jako skutek wcześniejszego zastosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II ( AIIRA ));

- pozaustrojowe metody leczenia, w których krew ma kontakt z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5);

- znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki;

- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- niedociśnienie lub stan niestabilny hemodynamicznie ;

- zaburzenia czynności wątroby;

- jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Rimal z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min/1,73 m ² ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Dotyczące amlodypiny

- ciężkie niedociśnienie;

- wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);

- zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty znacznego stopnia); - niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Działania niepożądane, które zaobserwowano podczas stosowania samego ramiprylu lub samej amlodypiny mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi dla produktu Rimal .

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją:

często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Ramipryl	Amlodypina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia
	Rzadko	Zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek
	Bardzo rzadko		Leukopenia, małopłytkowość
	Nieznana	Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia , niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu	Bardzo		Reakcje

immunologicznego	rzadko		nadwrażliwości
	Nieznana	Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne , zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana	Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny ( SIADH )
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zwiększenie stężenia potasu we krwi
	Niezbyt często	Anoreksja, zmniejszenie apetytu
	Bardzo rzadko		Hiperglikemia
	Nieznana	Zmniejszenie stężenia sodu we krwi
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu w tym senność	Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja
	Rzadko	Stan splątania	Splątanie
	Nieznana	Zaburzenia uwagi
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego	Senność, zawroty głowy, ból głowy, (zwłaszcza na początku leczenia)
	Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezja, brak czucia smaku, zaburzenia smaku	Omdlenia, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezja
	Rzadko	Drżenie, zaburzenia równowagi
	Bardzo rzadko		Wzmożone napięcie mięśniowe, neuropatie obwodowe. W wyjątkowych przypadkach odnotowano zespół pozapiramidowy.
	Nieznana	Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu	Zaburzenia pozapiramidowe
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie	Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie
	Rzadko	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często		Szumy uszne
	Rzadko	Zaburzenia słuchu, szumy uszne
Zaburzenia serca	Często		Kołatanie serca
	Niezbyt często	Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe
	Bardzo rzadko		Zawał mięśnia sercowego, arytmia (w tym bradykardia,

			częstokurcz komorowy i migotanie przedsionków)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne , omdlenie	Uderzenia gorąca
	Niezbyt często	Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy	Niedociśnienie
	Rzadko	Zwężenie naczyń, hipoperfuzja , zapalenie naczyń
	Bardzo rzadko		Zapalenie naczyń
	Nieznana	Objaw Raynauda
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność
	Niezbyt często	Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa	Duszność, nieżyt błony śluzowej nosa
	Bardzo rzadko		Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty	Ból brzucha, nudności
	Niezbyt często	Zapalenie trzustki (donoszono o wyjątkowo rzadkich przypadkach zgonu pacjentów leczonych inhibitorami ACE ), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu w tym nieżyt żołądka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej	Wymioty, niestrawność, zmiany rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie), suchość w jamie ustnej
	Rzadko	Zapalenie języka
	Bardzo rzadko		Zapalenie trzustki, nieżyt żołądka, rozrost dziąseł
	Nieznana	Aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej
	Rzadko	Żółtaczka cholestatyczna , uszkodzenie hepatocytów
	Bardzo rzadko		Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w większości z cholestazą)
	Nieznana	Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne lub cytolityczne (bardzo rzadko zakończone zgonem)
Zaburzenia skóry	Często	Wysypka, zwłaszcza plamisto-
i tkanki podskórnej		grudkowa
	Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy - niedrożność dróg oddechowych w wyniku obrzęku naczynioruchowego może w wyjątkowych przypadkach doprowadzić do zgonu; świąd, nadmierna potliwość	Łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka
	Rzadko	Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza (oddzielenie się płytki paznokcia od łożyska)
	Bardzo rzadko	Nadwrażliwość na światło	Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół StevensaJohnsona , obrzęk Quinckego , nadwrażliwość na światło
	Nieznana	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, złuszczające zapalenie skóry, pęcherzykowata lub liszajowata osutka skórna lub błon śluzowych, łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni, ból mięśni	Obrzęk okolicy kostek
	Niezbyt często	Ból stawów	Ból stawów, ból mięśni, kurcze mięśni, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie diurezy, nasilenie wcześniej występującego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi	Zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstotliwości oddawania moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Przemijające zaburzenia wzwodu, obniżenie libido	Impotencja, ginekomastia
	Nieznana	Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w klatce piersiowej, zmęczenie	Obrzęk, zmęczenie
	Niezbyt często	Gorączka	Ból w klatce piersiowej, astenia, ból, złe samopoczucie
	Rzadko	Astenia
Badania diagnostyczne	Niezbyt często		Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu monitorowano w trakcie dwóch badań klinicznych z udziałem

325 dzieci i młodzieży w wieku 2-16 lat. Chociaż charakter i ciężkość występujących działań

niepożądanych jest podobna do występujących u osób dorosłych, częstość następujących działań niepożądanych jest większa u dzieci:

- tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa, nieżyt błony śluzowej nosa występowały często

(tj. > 1/100 do < 1/10) u dzieci i niezbyt często (tj. > 1/1000 do < 1/100) u osób dorosłych;

- zapalenie spojówek występowało często (tj. > 1/100 do < 1/10) u dzieci, podczas gdy u osób dorosłych występowało rzadko (tj. > 1/10 000 do < 1/1000);

- drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (tj. > 1/1000 do < 1/100) u dzieci, podczas gdy u osób dorosłych występowało rzadko (tj. > 1/10 000 do < 1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa dla ramiprylu u dzieci nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka dobowa to jedna kapsułka o określonej mocy.

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Dawkę poszczególnych substancji czynnych należy dostosować oddzielnie, w zależności od stanu pacjenta i uzyskiwanych

wartości ciśnienia tętniczego.

Jeśli konieczna okaże się zmiana dawkowania, należy indywidualnie dostosować dawkę amlodypiny i ramiprylu , a po określeniu nowych dawek można zastosować produkt Rimal w odpowiedniej mocy.

Maksymalna dawka dobowa wynosi jedną kapsułkę o mocy 10 mg + 10 mg.

Pacjenci leczeni diuretykami

Zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów ze względu na możliwość utraty płynów i (lub) elektrolitów. Należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpocząć wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka ramiprylu wynosi 2,5 mg na dobę.

Produktu Rimal nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W celu określenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dawkę ramiprylu i amlodypiny należy dostosowywać oddzielnie (szczegółowy opis ustalania dawek - patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych dla produktów zawierających pojedyncze substancje czynne). Rimal jest zalecany wyłącznie u pacjentów, u których podczas ustalania dawki podtrzymującej ramiprylu optymalna okazała się dawka nie mniejsza niż 5 mg. Dobową dawkę ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy określić na podstawie klirensu kreatyniny:

- klirens kreatyniny > 60 ml/min - nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej

(2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- klirens kreatyniny 30-60 ml/min - nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej

(2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- klirens kreatyniny 10 - < 30 ml/min - dawka początkowa to 1,25 mg, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani dializoterapii - ramipryl ulega dializie w małym stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu dializy.

Amlodypina nie ulega dializie, dlatego też należy zachować ostrożność stosując ją u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4).

W trakcie leczenia produktem leczniczym Rimal należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek, podawanie produktu Rimal należy przerwać, a wchodzące w jego skład substancje czynne podawać w odpowiednio dostosowanych dawkach.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę produktu złożonego należy określić po rozpoczęciu leczenia mniejszymi niż zazwyczaj dawkami poszczególnych substancji czynnych, które należy dostosowywać bardziej stopniowo ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rimal u pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub wyniszczonych. Osobom w podeszłym wieku można podawać zazwyczaj stosowane dawki amlodypiny , zaleca się jednak zachowanie ostrożności podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Rimal u dzieci i młodzieży.

Dostępne dane dotyczące ramiprylu i amlodypiny opisane są w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednak nie ustalono szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Podanie doustne.

Rimal należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułek nie wolno żuć ani rozgryzać.

Dotyczące ramiprylu

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE , takich jak ramipryl , w trakcie ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE , u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe , o ustalonym profilu bezpieczeństwa

stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem

• Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są zagrożeni gwałtownym, znacznym niedociśnieniem i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE , zwłaszcza,

jeśli inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów:

- z ciężkim nadciśnieniem tętniczym;

- z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca;

- z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napełniania lub odpływu z lewej komory serca

(np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej);

- z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, w przypadku drugiej czynnej nerki;

- z niedoborem płynów lub elektrolitów, lub u których takie zaburzenie może wystąpić (w tym u pacjentów stosujących diuretyki);

- z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem;

- poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu środkami powodującymi niedociśnienie.

Na ogół zaleca się, aby przed leczeniem skorygować odwodnienie, hipowolemię i niedobór elektrolitów (u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć z powodu ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron ( RAA )

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny ( ACE ), antagonistów receptora angiotensyny II ( AIIRA ) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE , antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

• Pacjenci z przemijającą lub trwałą niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego

• Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku gwałtownego niedociśnienia Rozpoczynanie leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli jest to możliwe, zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak ramipryl , na dzień przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach stosowania produktu. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

(patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Istnieją doniesienia o obrzęku naczynioruchowym u pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie leki, takie jak: inhibitory kinazy mTOR [ang. mammalian target of rapamycin , ssaczy cel rapamycyny ) np. temsyrolimus , ewerolimus , syrolimus )], wildagliptyna lub racekadotryl .

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić.

Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe, a następnie obserwować pacjenta co najmniej 12-24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów. Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występują bóle brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu .

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , obserwuje się hiperkaliemię. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, wiek (> 70 lat), niekontrolowana cukrzyca, stosowanie soli potasu, diuretyków oszczędzających potas i innych leków zwiększających stężenie potasu w surowicy lub stany, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków

jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia /agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. Donoszono również o przypadkach hamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów, aby umożliwić wykrycie leukopenii. Częstsze badania kontrolne należy wykonywać w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z kolagenozami (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina) i u wszystkich leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE , ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia z małą aktywnością reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przypadki występowania suchego, uporczywego kaszlu, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Dotyczące amlodypiny

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia antagonistami wapnia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA ) opisywana częstość występowania obrzęku

płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowonaczyniowych oraz śmiertelność.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki i zachowywać ostrożność, zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki i uważna kontrola.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Amlodypina może być stosowana u tych pacjentów w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie odzwierciedlają stopnia zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie jest usuwana z organizmu podczas dializy.

Dotyczące ramiprylu

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE , takich jak ramipryl , w trakcie ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE , u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe , o ustalonym profilu bezpieczeństwa

stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem

• Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są zagrożeni gwałtownym, znacznym niedociśnieniem i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE , zwłaszcza,

jeśli inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów:

- z ciężkim nadciśnieniem tętniczym;

- z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca;

- z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napełniania lub odpływu z lewej komory serca

(np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej);

- z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, w przypadku drugiej czynnej nerki;

- z niedoborem płynów lub elektrolitów, lub u których takie zaburzenie może wystąpić (w tym u pacjentów stosujących diuretyki);

- z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem;

- poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu środkami powodującymi niedociśnienie.

Na ogół zaleca się, aby przed leczeniem skorygować odwodnienie, hipowolemię i niedobór elektrolitów (u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć z powodu ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron ( RAA )

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny ( ACE ), antagonistów receptora angiotensyny II ( AIIRA ) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE , antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

• Pacjenci z przemijającą lub trwałą niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego

• Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku gwałtownego niedociśnienia Rozpoczynanie leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli jest to możliwe, zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak ramipryl , na dzień przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach stosowania produktu. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

(patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Istnieją doniesienia o obrzęku naczynioruchowym u pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie leki, takie jak: inhibitory kinazy mTOR [ang. mammalian target of rapamycin , ssaczy cel rapamycyny ) np. temsyrolimus , ewerolimus , syrolimus )], wildagliptyna lub racekadotryl .

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić.

Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe, a następnie obserwować pacjenta co najmniej 12-24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów. Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występują bóle brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu .

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE , w tym ramiprylem , obserwuje się hiperkaliemię. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, wiek (> 70 lat), niekontrolowana cukrzyca, stosowanie soli potasu, diuretyków oszczędzających potas i innych leków zwiększających stężenie potasu w surowicy lub stany, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków

jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia /agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. Donoszono również o przypadkach hamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów, aby umożliwić wykrycie leukopenii. Częstsze badania kontrolne należy wykonywać w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z kolagenozami (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina) i u wszystkich leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE , ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia z małą aktywnością reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przypadki występowania suchego, uporczywego kaszlu, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Dotyczące amlodypiny

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia antagonistami wapnia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA ) opisywana częstość występowania obrzęku

płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowonaczyniowych oraz śmiertelność.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki i zachowywać ostrożność, zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki i uważna kontrola.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Amlodypina może być stosowana u tych pacjentów w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie odzwierciedlają stopnia zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie jest usuwana z organizmu podczas dializy.